LA RECHERCHE
Facteurs génétiques, facteurs de l’environnement
La maladie d’Alzheimer est une affection polyfactorielle qui résulte de l’interaction entre un terrain génétique et des facteurs de l’environnement. L’implication des gènes dans la maladie d’Alzheimer est double : d’une part, il existe des formes monogéniques exceptionnelles, caractérisées par un début précoce (inférieur à 60 ans) et par l’atteinte d’un sujet sur deux à chaque génération (formes autosomiques dominantes) ; d’autre part, dans les formes, de loin les plus courantes, dites sporadiques de la maladie, sont impliqués des facteurs de risque génétique (polymorphismes de l’ADN) qui constituent simplement un terrain génétique.
1. Les formes monogéniques à transmission mendélienne autosomique dominante
Il s’agit de formes à début précoce, avant 65 ans, pour lesquelles des mutations ont été caractérisées. Entre 1991 et 1995, trois gènes responsables des formes familiales de la maladie d’Alzheimer ont été identifiés par clonage positionnel (criblage par des marqueurs génétiques répartis sur l’ensemble du génome pour repérer des régions liées à la maladie puis clonage du gène) et par la recherche de gène candidat (recherche de mutations dans des gènes codant des protéines impliquées dans la maladie). Il s’agit du gène APP sur le chromosome 21 dont les mutations concernent 15% (un peu plus désormais, depuis la mise en évidence en 2006 par l’équipe de Dominique Campion, d’un lien entre la duplication du locus APP et l'apparition précoce de la maladie avec angiopathie dans 5 familles françaises) de l’ensemble des formes monogéniques, des gènes préséniline 1 (PS1 sur le chromosome 14) et préséniline 2 (PS2 sur le chromosome 1) qui représentent 20 à 60 % des formes monogéniques. Les mutations sont à pénétrance complète, ce qui signifie que les porteurs développent inexorablement la maladie autour de 55 ans en moyenne.
- Le gène APP
C’est en 1987 que Peter St George-Hyslop étudiant quatre familles à début précoce avance l’hypothèse selon laquelle le gène responsable est porté par le chromosome 21 arguant du fait que les sujets trisomiques 21 présentent dès l’âge de 40 ans les lésions histopathologiques. A la même époque, la protéine précurseur de l’amyloïde ou APP était caractérisée et localisée. Le gène de l’APP était un bon candidat puisque le peptide Aβ résulte de la protéolyse de l’APP. Cette protéine transmembranaire auquel un travail très récent vient d’attribuer pour la première fois une fonction biologique, subit une protéolyse selon deux voies. L’une est dite amyloïdogène car elle conduit à la formation du peptide Aβ ; l’autre est non amyloïdogène car elle prévient la formation du peptide Aβ.
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Quelle est la fonction physiologique
de la protéine amyloïde et de son précurseur ?
Dans la première voie, le précurseur APP est d’abord clivé du côté N-terminal extracellulaire par la β-sécrétase ou BACE1, ce qui produit un fragment C-terminal contenant la totalité du peptide Aβ. Ce fragment subit un deuxième clivage par une autre protéase, la γ-sécrétase, qui est un complexe de protéines parmi lesquelles se trouve la préséniline dont la mutation du gène est à l’origine de certaines formes familiales de la maladie. Ce double clivage libère le peptide amyloïde dans le milieu extracellulaire.
Dans la seconde voie, le clivage par l’α-sécrétase de l’APP a lieu au sein même du peptide Aβ et empêche de ce fait la formation du peptide amyloïde. Ce clivage produit un peptide aux propriétés neurotrophiques, le sAPP, dont le récepteur reste encore à découvrir.
- Les gènes de préséniline
Les mutations du gène de l’APP n’expliquaient pas tout et les approches de clonage positionnel ont été poursuivies. Elles ont conduit à la découverte des protéines transmembranaires PS1 et PS2 localisées essentiellement au niveau du réticulum endoplasmique et de l’appareil de Golgi. Ces protéines pourraient jouer un rôle dans le trafic intracellulaire mais leur fonction précise est encore inconnue.
Une liaison avec des marqueurs du bras long du chromosome 14 fut mise en évidence dans des familles à début très précoce. Le gène cloné, PS1 (plus de 50 mutations identifiées dans 92 familles) code une protéine membranaire de 467 AA, la préséniline 1. Cette protéine fait partie du complexe de la γ-sécrétase elle même, enzyme qui clive la protéine APP dans son domaine transmembranaire. En effet, il a été montré que la production du peptide Aβ est inhibée à 80% dans des neurones de souris transgéniques n’exprimant pas PS1 et l’inhibition est liée à une absence de clivage de l’APP par la γ-sécrétase. La mutation de ce gène est incriminée dans 70% des patients atteints de forme familiale à début très précoce (moyenne d’âge 45 ans). Le gène PS2 qui a une forte homologie de séquence avec PS1 est localisé sur le chromosome 1 mais sa contribution semble mineure.
Les mutations de PS1 et PS2 altèrent le clivage de l’APP et induisent une surproduction du peptide Aβ dans sa forme longue (42 aa) qui s’agrègeant plus facilement que la forme courte est la première à se déposer dans le cerveau de patients. Il existe cependant des familles à début précoce à transmission autosomique dominante sans mutation des gènes de l’APP ou des présénilines, ce qui suggère l’implication d’autres gènes qui restent à découvrir.
Plusieurs travaux convergent vers l’idée que les présénilines jouent un rôle dans la voie de signalisation de Notch, une famille de récepteurs transmembranaires qui, chez les vertébrés et les invertébrés, contrôlent la différenciation de nombreux types cellulaires au cours du développement. Les présénilines seraient impliquées dans le clivage intramembranaire du récepteur Notch. Ce récepteur subit, après liaison du ligand extracellulaire, un double clivage qui est très similaire à celui de l’APP. L’implication des présénilines dans le clivage de plusieurs protéines transmembranaires de type I comme APP, Notch et probablement une protéine tyrosine kinase (ErbB4) n’est pas sans influence sur les stratégies thérapeutiques qui visent à moduler la production du peptide Aβ par inhibition de la γ-sécrétase
voir le chapitre sur les traitements :
- Les gènes de préséniline
Les mutations du gène de l’APP n’expliquaient pas tout et les approches de clonage positionnel ont été poursuivies. Elles ont conduit à la découverte des protéines transmembranaires PS1 et PS2 localisées essentiellement au niveau du réticulum endoplasmique et de l’appareil de Golgi. Ces protéines pourraient jouer un rôle dans le trafic intracellulaire mais leur fonction précise est encore inconnue.
2. Les formes sporadiques
Elles représentent 99 % des cas et sont associées à des facteurs de risque dont plusieurs ont été reconnus. L’âge est le principal facteur de risque avec une incidence qui double par tranche d’âge de 5 ans au-delà de 65 ans. L’allèle e4 de l’apoliprotéine E, sur-représenté chez les sujets malades, est un facteur génétique de susceptibilité majeur. Les facteurs vasculaires comme l’hypertension artérielle, l’hypercholestérolémie, les accidents vasculaires cérébraux et le diabète sont associés à un risque accru de démence. Les femmes et les personnes ayant des antécédents familiaux de démence courent un risque plus élevé. En revanche, un haut niveau d’études, une consommation modérée d’alcool (vin ou bière) une consommation régulière de poissons, fruits et légumes pourraient avoir un effet protecteur vis à vis du risque de démence.
Comment expliquer le rôle de l’apolipoprotéine E ?
Le gène de l’apoliprotéine E (ApoE) localisé sur le chromosome 19 présente dans la population générale trois allèles majeurs e2, e3, e4. Ces gènes codent trois protéines isoformes E2, E3 et E4, qui sont des transporteurs des lipides sanguins avec des caractéristiques différentes. L’ApoE3 est la plus fréquente (78% dans les populations causasiennes) ; ApoE4 (15 %) est associée à une élévation de la concentration plasmatique du LDL-cholestérol (athérogène) et donc du risque cardio-vasculaire (infarctus du myocarde) ; ApoE2 (7 %) est associée à l’inverse à une diminution du LDL cholestérol et du risque cardio-vasculaire.
De nombreux travaux (plus de 400 études) ont mis en évidence une forte association entre l’allèle e4 et la maladie d’Alzheimer. Le risque de développer cette affection est plus élevé entre 60 et 80 ans et augmente avec le nombre d’allèles e4 présents : de trois à cinq fois pour les porteurs d’au moins un allèle et de 10 à 12 fois pour les porteurs de deux allèles. Ce facteur génétique n’est qu’un facteur de risque, cela revient à dire qu’il n’est ni nécessaire ni suffisant pour développer la maladie d’Alzheimer.
Il est possible que l’ApoE soit impliquée dans la cascade amyloïdogène. Cette protéine exercerait un rôle de molécule chaperonne et conduirait, après sa fixation sur le peptide Aβ, à sa modification en une forme insoluble ayant la propriété de s’agréger sous forme amyloïde au sein des plaques séniles. Plusieurs observations suggèrent un lien entre pathologie vasculaire et maladie d’Alzheimer. L’allèle e4 augmente le risque d’AVC et les patients porteurs de cet allèle sont atteints plus souvent de maladie coronaire. Cet allèle a également été associé à d’autres affections neurodégénératives comme les démences vasculaires, les démences à corps de Lewy et la maladie de Creutzfeld-Jakob. En revanche, un effet protecteur de l’allèle e2 a été trouvé dans plusieurs études. Une fréquence plus élevée de l’allèle e2 par rapport à l’allèle e4 a été observée dans les populations de centenaires.
Aucune mutation des gènes de l’APP ou des présénilines n’a été observée dans les cas de maladie d’Alzheimer à début tardif (après 60 ans). L’analyse moléculaire permet de confirmer le diagnostic dans les formes précoces mais concerne un nombre infime de patients. Le diagnostic présymptomatique chez des personnes à risque pose des problèmes éthiques et le génotypage de l’ApoE à des fins diagnostiques n’est pas justifiée puisqu’aucune attitude thérapeutique ne peut être proposée aux sujets porteurs de l’allèle e4. En revanche, ce génotypage est utile dans les essais thérapeutiques et en recherche.
