France Alzheimer et maladies apparentées fait preuve d’un investissement constant au service de l’excellence scientifique et de l’innovation.

 

 

France Alzheimer, soutien de la recherche depuis 1988

En 1988, l’Association attribuait ses premières bourses de recherche et faisait office de précurseur en matière de soutien à la recherche sur la maladie d’Alzheimer et les troubles apparentés. Depuis la création de ses bourses, l’association a consacré plus de 22 millions d’Euros à la recherche et participé au financement de plus de 450 programmes.

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La recherche chez France Alzheimer

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À l’issue de l’appel à projets 2022, France Alzheimer et maladies apparentées soutient 13 projets de recherche en science médicales .

Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :

 

1

NIVET Emmanuel

Étudier le rôle de la TAGLN3 astrocytaire dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Institut de NeuroPhysiopathologie, Marseille

Budget attribué : 100 000€

Titre du projet : Étudier le rôle de la TAGLN3 astrocytaire dans la maladie d’Alzheimer

Parmi les évènements susceptibles d’agir sur l’apparition et la progression de la maladie d’Alzheimer (MA), la neuroinflammation est un candidat sérieux. Les astrocytes sont des acteurs cellulaires majeurs dans le cerveau, impliqués dans les réponses inflammatoires cérébrales ils assurent aussi le bon fonctionnement des neurones à travers un dialogue permanent. En conditions inflammatoires, les astrocytes sont sujets à de nombreux changements qui peuvent impacter leurs propres fonctions mais aussi altérer les fonctions neuronales. Les astrocytes sont aujourd’hui considérés comme des cellules qui pourraient avoir un rôle essentiel dans la MA et ainsi devenir des cellules cibles pour la recherche de traitements. Notre équipe de recherche a récemment identifié un nouvel axe de régulation neuroinflammatoire qui est sous le contrôle de la Transgelin 3 (TAGLN3) astrocytaire. Dans un premier axe de ce projet nous allons analyser des échantillons post-mortem de cerveaux humains de patients Alzheimer et de souris modèles de la MA afin de chercher à corréler l’expression et la distribution de TAGLN3 avec des marqueurs connus de la maladie. Dans un second axe, nous allons chercher à disséquer les conséquences que pourraient avoir différents niveaux d’expression de TAGLN3 dans les astrocytes. Dans un dernier grand axe de ce projet, nous évaluerons si une perte/diminution de TAGLN3 dans les astrocytes peut prédisposer au développement de marques neuronales en lien avec la MA, mais aussi si sa réactivation peut avoir une valeur thérapeutique. Dans leur ensemble, ces travaux devraient nous permettre d’avoir une meilleure compréhension du rôle physiologique et pathologique que pourrait avoir des modifications de TAGLN3 sur l’astrocyte et le neurone. In fine, nos travaux devraient aussi nous permettre de confirmer/valider l’intérêt de cibler TAGLN3 dans le cadre de nouveaux développements thérapeutiques futurs.

2

ALBRIEUX Mireille

Préserver l’intégrité des astrocytes pour protéger les neurones dans les phases précoces de la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences

Budget attribué : 105 700€

Titre du projet : Préserver l’intégrité des astrocytes pour protéger les neurones dans les phases précoces de la maladie d’Alzheimer

L’échec récurrent des stratégies thérapeutiques mises en oeuvre dans la maladie d’Alzheimer est en partie dû au fait qu’elles ciblent des stades tardifs de la maladie. Nous avons découvert dans les phases précoces et asymptomatiques une nouvelle cible thérapeutique neuroprotectrice prometteuse, le canal TRPA1, dont l’inhibition s’est avérée être efficace dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Ce canal astrocytaire est activé par le peptide ß-amyloïde qui s’accumule au cours de la maladie et entraîne une hyperactivité toxique des neurones voisins, conduisant à leur dégénérescence progressive et irréversible. Nous avons montré qu’un traitement chronique avec un inhibiteur de TRPA1 dans un modèle de souris protège les synapses de cette dégénérescence irréversible et prévient la perte de mémoire caractéristique de cette pathologie. L’objectif de ce projet est de comprendre comment le peptide ß-amyloïde agit sur le canal TRPA1 et quelles sont les conséquences fonctionnelles et structurales de cette activation sur les neurones et les astrocytes. Les partenaires utiliseront leurs expertises respectives en neurophysiologie, en signalisation cellulaire, en structure de protéines et en électrophysiologie pour résoudre la structure du canal avec le peptide, pour mettre en évidence les effets sur la communication synaptique entre neurones et sur la structure de ces synapses. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la maladie d’Alzheimer et de développer une thérapie neuroprotectrice efficace ayant un fort impact médical et sociétal.

3

BONNET Eric

Étude de la perte synaptique dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Laboratoire de Bio-Analyse – Evry

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet : Étude du rôle des astrocytes dans la pathologie Alzheimer chez un primate non-humain

Notre projet permettra de mieux comprendre les bases moléculaires de la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Pour cela, nous utiliserons un modèle animal de la maladie, le petit singe lémurien appelé microcèbe, qui est déjà très utilisé dans de nombreuses études du même type. La plupart des études actuelles sont menées sur des souris transgéniques modèles de la maladie. Cependant, la distance évolutive entre les souris et l’homme fait que les résultats trouvés chez ce petit rongeur ne sont pas toujours transposables directement chez l’homme. Pour éviter ce genre de déconvenue, il faut utiliser des modèles plus proches de l’homme, donc des primates non-humains comme le microcèbe.

Parmi ces cellules gliales, les astrocytes jouent un rôle particulièrement important, notamment en régulant les connexions entre les neurones, ce qui a des conséquences sur les processus cognitifs.

Une nouvelle technologie est apparue récemment et permet de mesurer le degré d’expression des gènes dans chaque cellule. Cette technologie, nommée transcriptomique en cellule unique, permet de classer les cellules de façon objective et sans a-priori dans les différents types cellulaires présents dans l’échantillon. Dans notre projet, nous allons utiliser cette technologie d’analyse en cellules uniques pour étudier les astrocytes sur des microcèbes Alzheimer et contrôles, ainsi que sur des animaux sains jeunes et âgés. Nous pourrons étudier finement toutes les voies de signalisation biologiques impliquées et ainsi essayer de déterminer une liste de gènes clés liés à la pathologie. Cette étude pourrait au final déboucher sur de nouveau gènes candidats pour des applications thérapeutiques de cette maladie. Nous ferons aussi de la transcriptomique spatiale, qui permet de visualiser l’expression de différents gènes sur des coupes de tissus cérébraux de microcèbes ou de cerveaux humains (provenant de banques de donneurs). Cette technique peut nous apporter des compléments d’informations très pertinents sur le comportement des gènes candidats et nous aider à choisir les meilleurs candidats pour des applications thérapeutiques futures.

4

BRUNET Isabelle

Accumulation de bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer : examen des ” empreintes digitales ” des macrophages périvasculaires sur les défauts de drainage.

Laboratoire : Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie (CIRB) – Paris

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Accumulation de bêta-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer : examen des ” empreintes digitales ” des macrophages périvasculaires sur les défauts de drainage.

Deux systèmes vasculaires existent dans notre corps : le système sanguin et le système lymphatique. Ce dernier joue un rôle très important dans la protection et le nettoyage de nos organes et existe dans tout le corps, mais il est absent du cerveau. Comment le cerveau élimine-t-il l’accumulation de déchets pour maintenir une activité stable et continue ? La maladie d’Alzheimer se caractérise en effet par l’accumulation de métabolites hautement toxiques, tels que les plaques d’Amyloid Beta, qui entraînent la perte de neurones et, plus tard, la démence. Par conséquent, un manque de drainage – lié au dysfonctionnement des macrophages périvasculaires (PVM) – pourrait être considéré comme un facteur aggravant de cette maladie. Les PVMs présentant des caractéristiques lymphatiques sont un acteur prometteur dans ce contexte. Les PVM jouent un rôle clé dans le maintien de l’équilibre tissulaire, notamment en assurant la phagocytose des micro-organismes pathogènes. La manière dont ils contribuent à l’homéostasie cérébrale n’est pas encore claire, c’est pourquoi nous proposons de caractériser leurs propriétés dans des modèles murins de maladies neurodégénératives. Nous avons précédemment établi que les PVM sont hétérogènes et dynamiques et que leur abondance varie en fonction de la région du cerveau et de l’âge de la souris. Une diminution significative de ces PVMs est détectée à la fois chez les souris âgées et dans les modèles de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer, ce qui suggère un rôle important de ces macrophages dans le développement des troubles neurodégénératifs liés à l’âge. Notre travail vise à identifier les sous-populations de ces macrophages périvasculaires et à étudier leurs fonctions dans la pathogenèse des défauts de drainage du cerveau, notamment dans le contexte de la maladie d’Alzheimer dans laquelle il semble jouer un rôle prépondérant. Nos résultats pourraient ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives, et en particulier pour la maladie d’Alzheimer, afin de retarder la survenue et/ou la progression de la maladie.

5

BUEE Luc

Identification d’une cible thérapeutique pour le nettoyage des agrégats de TAU

Laboratoire :  Alzheimer & Tauopathies – Lille

Budget attribué : 93 000€

Titre du projet :  Identification d’une cible thérapeutique pour le nettoyage des agrégats de TAU

L’objectif ultime de notre projet est l’identification d’une potentielle cible thérapeutique pour la réduction de l’agrégation de Tau afin de réduire la dégénérescence neurofibrillaire. VCP en soit ne constitue pas une bonne cible thérapeutique puisque l’action de candidats médicaments bloque certes l’agrégation de Tau mais, en parallèle, cela augmente la production des peptides amyloïdes et, potentiellement l’augmentation de la formation des plaques amyloïdes. Mieux comprendre comment VCP régule l’élimination des agrégats de Tau et augmente la production des peptides amyloïdes devrait permettre d’identifier les acteurs moléculaires qui régulent soit l’un soit l’autre des effets de l’inhibition de VCP. Nous avons une liste de candidats de ces acteurs moléculaires, 11 au total. Les

objectifs de notre projet sont donc orientés pour permettre de déterminer lequel est le plus actif sur l’élimination des agrégats de Tau sans changer la production des peptides amyloïdes. Par des approches de biologie moléculaire, de biologie cellulaire et l’analyse de ces acteurs moléculaires dans le tissu cérébral humain, nous voulons comprendre et identifier la cible thérapeutique potentielle. Notre déroulé comprend, le développement des outils moléculaires pour comprendre les effets sur les mécanismes de production des peptides amyloïdes et l’agrégation de Tau. Nous étudierons les acteurs moléculaires dans le tissu cérébral afin de déterminer le ou lesquels sont associés à la dégénérescence neurofibrillaire ou la formation des dépôts amyloïdes et identifier par des méthodes de protéomiques l’acteur moléculaire qui réduit la formation des agrégats de Tau sans modifier la production des

peptides AB. Nous envisageons toutes les possibilités avec un projet de recherche en entonnoir qui permettra à la fois de comprendre et réduire la liste des acteurs moléculaires, au nombre de 11, qui est sélectivement actif sur la réduction des agrégats de Tau. Nous envisageons de valider la potentielle cible thérapeutique dans des modèles animaux de formation de plaques amyloïdes et de dégénérescence neurofibrillaire. Si des médicaments ou candidats médicaments sont déjà connus pour modifier l’activité de la cible, la validation en cellule et le traitement chez l’animal sera également envisagé.

6

CHAPUIS Julien

Mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la perte des synapses.

Laboratoire : RID-AGE, Institut Pasteur de Lille

Budget attribué : 100 000€

Titre du projet :  Mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la perte des synapses.

Les synapses constituent les unités fonctionnelles indispensables au bon fonctionnement des neurones. La perte importante de ses synapses est l’un des marqueurs précoces qui apparaît au cours du développement de la maladie d’Alzheimer. Le but de ce projet de recherche est de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de cette perte synaptique. Pour cela, nous étudierons l’impact d’un facteur de susceptibilité génétique connu pour favoriser le développement de la maladie. En effet, nous avons pu récemment montrer que ce gène influençait fortement les fonctions synaptiques qui sont à la base des processus de mémorisation. De plus, ce gène agit comme un régulateur d’autres gènes. En cherchant à identifier ces gènes cibles et à mieux comprendre leurs influences sur le fonctionnement des synapses, ce projet permettrait de préciser les mécanismes moléculaires à l’origine de la perte des synapses qui est observée au cours de la maladie. Dans ce contexte, de nouvelles stratégies thérapeutiques pourraient être mise en place en visant à lutter contre la mise en place de ces mécanismes afin de préserver les synapses et de limiter à progression de la maladie.

7

DAUTRICOURT Sophie

Dévoiler les substrats cérébraux des symptômes neuropsychiatriques dans la démence à corps de Lewy et la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Pathological Mechanismsand lifestyle-based interventions in Brain Disorders – Caen

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Dévoiler les substrats cérébraux des symptômes neuropsychiatriques dans la démence à corps de Lewy et la maladie d’Alzheimer.

La démence à corps de Lewy (DCL) et la maladie d’Alzheimer (MA) sont les deux principales causes de troubles neurodégénératifs. Les patients atteints de DCL et de MA éprouvent souvent des symptômes neuropsychiatriques tels que l’irritabilité, l’anxiété, l’apathie, la dépression, l’agitation, les hallucinations, les délires, les comportements moteurs aberrants et les troubles du sommeil. Ces symptômes peuvent beaucoup perturber à la fois les patients et leur famille, affectant leur qualité de vie et augmentant le risque de dépendance. Malheureusement, les traitements actuellement disponibles pour ces symptômes ne sont pas suffisamment efficaces et sont souvent accompagnés d’effets secondaires. Les causes exactes des symptômes neuropsychiatriques ne sont pas encore bien comprises en raison de la recherche limitée dans ce domaine. Cependant, des études récentes ont montré des lésions précoces d’un noyau du tronc cérébral appelé le locus coeruleus (LC) à la fois dans la DCL et la MA. Le LC joue un rôle crucial dans la régulation des émotions, du comportement et du sommeil, suggérant son implication potentielle dans le développement des symptômes neuropsychiatriques. L’objectif de cette étude est d’explorer le lien entre les symptômes neuropsychiatriques et le LC chez les patients atteints de DCL et de MA. L’étude impliquera le recrutement de patients atteints de DCL et de MA dans des cliniques de mémoire à Lyon et à Caen ainsi que des témoins en bonne santé. À travers diverses évaluations cliniques et comportementales, des imageries cérébrales et des tests biologiques, les chercheurs examineront comment les symptômes neuropsychiatriques, l’intégrité du LC et les protéines anormales sont interconnectés dans ces troubles. En comprenant mieux les mécanismes sous-jacents des symptômes neuropsychiatriques dans la DCL et la MA, cette étude vise à ouvrir la voie au développement de cibles thérapeutiques plus efficaces. En fin de compte, l’objectif est d’améliorer la prise en charge des symptômes.

8

Danis Clément

Comprendre et empêcher l’initiation de la formation de filaments de la protéine Tau dans les neurones grâce à des nanobodies dérivés d’anticorps de lama

Laboratoire : Biologie structurale intégrative – Villeneuve d’Ascq

Budget attribué : 25 675€

Titre du projet :  Comprendre et empêcher l’initiation de la formation de filaments de la protéine Tau dans les neurones grâce à des nanobodies dérivés d’anticorps de lama

Les réseaux de neurones dans notre cerveau sont le siège de notre mémoire, de notre capacité à communiquer avec les autres ou encore de nous mouvoir. Chez les patients touchés par la maladie d’Alzheimer ou une maladie apparentée, les neurones meurent progressivement et leurs connections sont enrayées entraînant pertes de mémoire et problèmes de locomotion. Une cause majeure de ces dysfonctionnements est bien connue puisqu’on peut observer dans ces neurones l’accumulation d’une protéine appelée Tau. Des chercheurs ont observé que la protéine Tau est capable de former des structures sphériques dans les neurones, semblables à une goutte d’huile dans l’eau, sauf qu’il s’agit ici d’une goutte d’eau dans l’eau. L’objectif de ce projet est d’identifier les conditions favorables à la formation de ces gouttelettes et d’empêcher leur formation afin de prévenir l’agrégation de Tau. Pour empêcher le rapprochement entre les protéines Tau, nous utilisons des petits anticorps appelés nanobodies qui sont 10 fois plus petits que les anticorps qui circulent dans notre corps et qui possèdent pour cette raison des propriétés particulières. La formation de gouttelettes de protéine Tau sera dans un premier temps modélisée et validée dans des tubes à essais. Par la suite, nous étudierons si les nanobodies qui s’accrochent à Tau permettent de ralentir ou d’empêcher la formation de ces gouttelettes de Tau. Enfin, les anticorps capables de bloquer la formation de gouttelettes seront utilisés pour réaliser des expériences dans des modèles plus complexes de cellules en culture dans des boîtes de pétri qui reproduisent l’accumulation de filaments de Tau.

9

DOROTHEE Guillaume

Développement d’un vaccin innovant pour inhiber les réponses immunitaires néfastes dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Centre de Recherche Saint-Antoine – Paris

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Développement d’un vaccin innovant pour inhiber les réponses immunitaires néfastes dans la maladie d’Alzheimer

Des données croissantes mettent en évidence un rôle important de certains dérèglements du système immunitaire, incluant notamment une inflammation cérébrale, dans le développement de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Nos études antérieures ont montré que l’amplification de cellules immunitaires aux fonctions inhibitrices pouvait moduler cette inflammation cérébrale et empêcher le développement des troubles de l’apprentissage et de la mémoire dans différents modèles expérimentaux. En parallèle, nous avons également détecté des cellules immunitaires néfastes, reconnaissant certaines des protéines pathogènes responsables de la maladie et contribuant au développement de la pathologie. Sur la base de ces observations, nous proposons de développer et d’évaluer l’efficacité d’un nouveau type de vaccin visant à bloquer ces cellules immunitaires néfastes réactives contre les agrégats de protéines, en favorisant des cellules immunitaires inhibitrices spécifiques. Nous avons précédemment déjà mis en évidence l’efficacité de ce type d’approche pour contrôler les réponses immunitaires néfastes dans d’autres contextes pathologiques, y compris dans un modèle animal d’allergie alimentaire, mais aussi un modèle de maladie auto-immune ciblant le système nerveux. Ce projet vise ainsi à développer des vaccins similaires, afin d’inhiber sélectivement certaines réponses immunitaires néfastes spécifiques des protéines pathogènes associées à la maladie. Nous allons d’abord concevoir et valider in vitro ces vaccins, puis évaluer leur efficacité thérapeutique dans un modèle animal de maladies neurodégénératives. Notre projet devrait ainsi fournir la preuve de principe d’une nouvelle génération d’approche thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer, qui pourrait à terme être appliquée à de multiples troubles neurodégénératifs associés à différents types de protéines pathologiques.

10

HAY Audrey

Effet de l’activation chronique des neurones du thalamus pendant le sommeil sur la fragmentation des sommeils et sur les performances cognitives chez un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon

Budget attribué : 125 000€

Titre du projet :  Effet de l’activation chronique des neurones du thalamus pendant le sommeil sur la fragmentation des sommeils et sur les performances cognitives chez un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

En vieillissant, notre sommeil devient plus léger et est entrecoupé de phases d’éveil. Ce phénomène de fragmentation du sommeil est encore plus prononcé chez les personnes souffrant de maladies neuro-dégénératives, en particulier de la maladie d’Alzheimer. Un mauvais sommeil pourrait accélérer le développement de la maladie pour deux raisons. D’une part on sait qu’un sommeil profond est essentiel pour évacuer les déchets qui s’accumulent naturellement pendant l’éveil. Une mauvaise évacuation de ces déchets contribuerait à l’accumulation de molécules toxiques comme l’amyloïde-ß ou la protéine Tau qui finissent par tuer les neurones. D’autre part, on sait que la coordination de certaines aires du cerveau est indispensable pendant le sommeil pour la fixer les souvenirs dans notre mémoire.

Le but de ce projet est donc d’étudier les liens entre les propriétés du sommeil et la maladie d’Alzheimer et de tester si améliorer la qualité du sommeil permet de retarder le développement des symptômes cognitifs de la maladie. Cette étude s’effectuera sur un modèle de souris modifié génétiquement pour développer des symptômes qui s’apparentent à ceux observés chez l’humain. Une large partie du spectre des symptômes humains peut être observée chez ces souris. Néanmoins, la séquence d’émergence des différents symptômes est mal connue, c’est pourquoi dans une première expérience nous comparerons des souris saines et des souris mutantes et évaluerons l’évolution des symptômes cognitifs et du sommeil.

Dans un deuxième temps, nous agirons sur la qualité du sommeil en manipulant le thalamus qui est important pour la synchronisation des aires cérébrales pendant le sommeil et dont la stimulation permet de réduire la fragmentation du sommeil. Notre hypothèse de travail est qu’améliorer la qualité du sommeil en amont de l’émergence des problèmes cognitifs pourrait retarder l’émergence des symptômes et en ralentir le développement. Cette étude pourrait permettrait d’établir l’importance de cibler le sommeil dans la recherche de traitements pour la maladie d’Alzheimer et de proposer le thalamus comme cible thérapeutique.

11

LEFEVRE-ARBOGAST Sophie

Exposition aux polluants chimiques persistants dans l’environnement et risque de maladie

Laboratoire : Centre de recherche Bordeaux Population Health – Bordeaux

Budget attribué : 100 000€

Titre du projet :  Exposition aux polluants chimiques persistants dans l’environnement et risque de maladie

L’exposition à certains polluants chimiques de l’environnement, principalement via l’alimentation, pourrait avoir un impact sur le cerveau vieillissant et favoriser le développement de la maladie d’Alzheimer. Toutefois, il existe très peu de travaux à ce jour ayant étudié cette question en population humaine. Nos travaux de recherche se base sur une grande étude française de personnes âgées suivies depuis près de 20 ans dans le but d’étudier les facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. Des mesures de polluants dans le sang et des enquêtes alimentaires permettant d’estimer l’exposition aux polluants via l’alimentation ont été réalisées. A l’aide d’analyses statistiques complexes, nous chercherons à évaluer si une exposition plus importante à des polluants chimiques spécifiques ou à des mélanges de polluants est associé à un risque accru de développer une maladie d’Alzheimer, tout en prenant en compte un ensemble d’autres facteurs de risque comme la nutrition.

12

OUVRARD-BROUILLOU Camille

« Comme à l’hôpital » ou « comme à la maison » : quel est l’impact de l’environnement des EHPAD sur les représentations des personnes atteintes de démence, des familles, des soignants, du grand public et sur l’attractivité pour les professionnels ?

Laboratoire : Centre de recherche INSERM Bordeaux Population Health

Budget : 105 040€

Titre du projet : « Comme à l’hôpital » ou « comme à la maison » : quel est l’impact de l’environnement des EHPAD sur les représentations des personnes atteintes de démence, des familles, des soignants, du grand public et sur l’attractivité pour les professionnels ?

Les EHPAD présentent une grande variabilité dans l’architecture et l’aménagement. Si la majorité arbore de nombreux stigmates rappelant le milieu, certains cherchent à reproduire un cadre de vie plus chaleureux, « comme à la maison ». Sur la base de cette variabilité entre les établissements, mais également grâce à notre collaboration avec 13 EHPAD du Sud-Ouest de la France, nous étudierons l’impact des caractéristiques de l’environnement des EHPAD sur les représentations des résidents, des familles, des professionnels, du grand public et sur l’attractivité professionnelle de ces structures. Dans un premier temps, des photographies de lieux clés seront réalisées par un photographe professionnel dans chaque EHPAD. Les photos seront ensuite soumises à l’évaluation de 1000 juges externes via une enquête en ligne qui permettra de quantifier l’aspect froid / chaleureux de ces structures, notamment leur « visuel » médical sur un continuum allant de « comme à l’hôpital » à « comme à la maison ». Dans un deuxième temps, sur la base des photographies, différents échantillons répondront à 3 enquêtes en ligne. Tous devront se projeter dans des situations fictives d’institutionnalisation dans différents établissements et répondre à des questions relatives à leur perception de diverses variables de santé. Certains résidents vivant dans les EHPAD impliqués dans l’étude seront également interrogés au moyen de groupes de discussion qui seront animés par un psychologue. Ces discussions reposeront sur les photos présentées dans les enquêtes en ligne et viseront à recueillir les impressions des résidents selon que la structure présente des caractéristiques visuelles « comme à l’hôpital » ou bien « comme à la maison ». L’ensemble de ces résultats permettra d’évaluer l’impact des caractéristiques visuelles des EHPAD sur les représentations qu’ont ces différents publics d’un résident de la structure présentée ainsi que le résident lui-même. La finalité de cette recherche est d’identifier les leviers d’amélioration / d’évolution à promouvoir au sein des EHPAD afin de réduire les représentations négatives.

13

ROMDHANI Mouna

Le DROM-test, un outil d’aide à la décision du retour à domicile des patients âgés hospitalisés avec trouble Neurocognitif.

Laboratoire : Service de Neuropsychogériatrie DMU Invictus – Paris

Budget attribué : 123 204€

Titre du projet :  Le DROM-test, un outil d’aide à la décision du retour à domicile des patients âgés hospitalisés avec trouble Neurocognitif.

Les patients atteints de troubles neurocognitifs sont souvent contraints à l’institutionnalisation sans aucune certitude quant à leur incapacité à prendre des décisions. Malgré ces troubles, il est absolument essentiel de respecter l’autonomie du patient. Les troubles neurocognitifs ne signifient pas nécessairement une incapacité à prendre des décisions et le MMSE n’est pas suffisant pour déterminer la capacité de prise de décision, qui dépend de l’état de santé du patient et du domaine de la prise de décision. Il n’existe pas d’outils validés ou généralisés pour évaluer la capacité d’un patient à décider de son retour à domicile après une hospitalisation. Nous avons développé l’outil DROM-test afin d’associer la décision clinique du clinicien à un outil standardisé pour une pratique clinique plus éthique. L’objectif principal est de comparer la performance du DROM-test en tant qu’aide à la décision clinique pour le clinicien sur la capacité de prise de décision des patients âgés hospitalisés avec des troubles neurocognitifs par rapport à la décision clinique seule. Nous fournirons une méthodologie robuste pour permettre une étude de la performance diagnostique du DROM-Test dans un échantillon multicentrique (4 centres) de grande taille (228 patients). Un étalon-or sera disponible en utilisant l’évaluation par des gériatres inscrits sur la liste des médecins experts qualifiés pour ce type de décision. Nous espérons améliorer la prise de décision clinique du médecin en évaluant la capacité du patient à décider de son retour à domicile grâce à un outil d’évaluation standardisé qui permet également au patient de pouvoir s’exprimer sur cette décision fondamentale et de réfléchir sur sa situation personnelle, en particulier en cas de désaccord avec son médecin référent sur cette décision. Par ailleurs cela permettrait un meilleur accompagnement de la famille et/ou des aidants principaux dans le processus du choix de lieu de vie du patient qui est une préoccupation majeure à des stades avancés de ces maladies neuroévolutives.

À l’issue de l’appel à projets 2022, France Alzheimer et maladies apparentées soutient 5 projets de jeunes chercheurs dans la recherche en science médicales .

Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :

1

GAUVRIT Thibaut

Conséquence d’un régime maternel riche en graisse chez les descendants dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Lille Neurosciences et Cognition – Lille

Budget : 18 500€

Titre du projet : Conséquence d’un régime maternel riche en graisse chez les descendants dans un modèle murin de la maladie

d’Alzheimer.

La maladie d’Alzheimer (MA) est principalement d’origine multifactorielle, combinant des facteurs de risques génétiques et environnementaux. De nombreuses études ont mis en évidence des facteurs de risques tels que l’obésité, le diabète ou encore les troubles métaboliques. Toutefois, très peu d’études se sont intéressées aux stress, environnementaux ayant lieu durant la période périnatale (gestation et/ou lactation), alors même que des études, épidémiologiques chez l’Homme et expérimentales chez l’animal indiquent qu’un régime riche en graisse durant cette période favorise le développement de troubles métaboliques et cognitifs, suggérant une éventuelle étiologie neurodéveloppementale de la MA. L’objectif de notre étude est de déterminer les conséquences d’un régime maternel riche en graisse durant la lactation sur le développement de la MA chez les descendants à l’âge adulte. Pour cela, nous avons soumis des souris allaitantes à un régime standard ou riche en graisse, et évalué les conséquences chez les descendants contrôles et THY-Tau22, un modèle murin de la MA. Nos résultats indiquent que le régime maternel riche en graisse accélère la progression des troubles cognitifs et de la pathologie chez les descendants mâles et femelles adultes. En utilisant une stratégie globale de techniques dites « omiques », nous avons identifié des voies cellulaires et moléculaires dérégulées par le régime, qui pourraient permettre de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la progression de la MA. Ces données, qi doivent être analysées plus finement durant la prolongation de thèse, seront utiles pour ouvrir vers des thérapies innovantes promouvant une nutrition adaptée, en particulier durant la période périnatale, pour mieux protéger le cerveau au cours du vieillissement et ralentir la progression des maladies neurodégénératives.

2

GEORGE Hugo

Étude des biomarqueurs EEG intra-opératoires pour la détection précoce des troubles neurocognitifs : une méthode non invasive et prometteuse

Laboratoire : Inserm S-UMR-942 MASCOT

Budget : 37 000€

Titre du projet : Étude des biomarqueurs EEG intra-opératoires pour la détection précoce des troubles neurocognitifs : une méthode non invasive et prometteuse

Les troubles neurocognitifs (TNC) représentent un enjeu majeur de santé publique, avec une prévalence croissante et un impact considérable sur la qualité de vie des patients et de leurs aidants. Malgré l’existence de stratégies de prévention et de prise en charge, le diagnostic des TNC demeure insuffisant et tardif. Face à ce constat, notre étude propose d’exploiter l’électroencéphalogramme (EEG) intra-opératoire pour identifier des biomarqueurs numériques non-invasifs pour améliorer la détection précoce des TNC.

Notre étude cherche à évaluer la pertinence de l’EEG intra-opératoire dans la détection des TNC. L’équipe U942 dans laquelle sera menée le projet développe depuis plusieurs années des marqueurs EEG, comme la puissance de la bande alpha (8-13Hz), qui montrent des différences significatives entre les patients atteints de TNC et les témoins, renforçant l’hypothèse d’un potentiel biomarqueur prometteur. Après une première phase de recueil du signal EEG intra-opératoire de patients atteints de troubles neurocognitifs, nous le comparerons à celui de patients sains, afin d’identifier de potentiels biomarqueurs numériques d’intérêt permettant d’identifier la maladie à des stades précoces. Nous détaillerons les caractéristiques de ces biomarqueurs en fonction du sous-type de trouble neurocognitifs. Puis nous procèderont à une analyse des données et un traitement du signal EEG, qui sera suivie d’une phase d’analyse statistique.

Les collaborations étroites avec les experts du domaine et l’utilisation de techniques avancées de traitement du signal garantissent la faisabilité et la pertinence de notre projet. Notre étude présente un faible risque d’échec et un potentiel de gain élevé. Cette avancée pourrait permettre une détection précoce des TNC, ouvrant ainsi la voie à une meilleure gestion de la maladie et une amélioration significative de la qualité de vie des patients et de leurs aidants.

3

TESTARD Pauline

Recherche d’un processus neurodégénératif chez les patients bipolaires présentant une forme clinique de Maladie à Corps de Lewy.

Laboratoire : OPTIMISATION THERAPEUTIQUE EN NEUROPSYCHIATRIE

Budget : 37 000€

Titre du projet : Recherche d’un processus neurodégénératif chez les patients bipolaires présentant une forme clinique de Maladie à Corps de Lewy.

Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique chronique caractérisée par des fluctuations de l’humeur dans le sens d’une augmentation (manie) ou d’une diminution (dépression) qui touche 1 à 2,5% de la population française. Un surrisque de trouble neurocognitif majeur, dit démence, a été rapporté par de nombreuses études. Les mécanismes impliqués dans ce déclin cognitif ne sont pas connus. Il existe deux hypothèses : soit des modifications neuronales irréversibles causées par les fluctuations de l’humeur répétées, soit une plus grande susceptibilité à certains processus neurodégénératifs. Plusieurs travaux ont en particulier rapporté un surrisque de recevoir un diagnostic de maladie de Parkinson chez les patients bipolaires. Plusieurs cas de maladie à corps de Lewy (MCL) ont également été décrits. La MCL est la deuxième cause de démence dégénérative dans le monde. Elle est liée à l’accumulation d’une protéine anormale (alpha-synucléine) dans les neurones formant les “corps de Lewy”. Son diagnostic repose sur une combinaison de symptômes cliniques en l’absence de marqueur biologique. Des études ont montré que nombreux patients bipolaires avec troubles cognitifs validaient les critères diagnostiques de MCL. L’objectif de ce projet de recherche est de déterminer si les patients bipolaires avec un tableau clinique de type MCL développent une véritable maladie neurodégénérative ou non. Récemment, une nouvelle méthode de dosage de l’alpha-synucléine, appelée RT-QuIC, a été validée pour le diagnostic de MCL. Cette méthode permet de mesurer la quantité de protéine anormale dans le liquide cérébrospinal qui entoure le cerveau après l’avoir prélevé à l’aide d’une ponction lombaire. Nous allons donc utiliser la RT-QuIC chez des patients bipolaires avec symptômes de MCL et chez des sujets contrôles. Par ailleurs, nous allons aussi étudier les tissus cérébraux de patients bipolaires âgés de plus de 60 ans et présentant un syndrome parkinsonien à la date du décès. Les résultats de ce projet permettront de clarifier les liens entre MCL et troubles cognitifs tardifs chez les patients bipolaires. S’’ils confirment que ces patients présentent un processus neurodégénératif de type maladie à corps de Lewy, ils déboucheront sur des ajustements immédiats en termes diagnostiques et de prise en charge, mais aussi sur un nouvel axe de recherche visant à comprendre le lien entre trouble bipolaire et développement d’une alphasynucléinopathie. S’ils infirment cette hypothèse, la prise en charge des patients s’en trouvera également modifiée, et un autre axe de recherche sera ouvert, visant à comprendre comment deux processus physiopathologiques distinct perturbent des systèmes physiologiques communs.

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PAYET Florine

Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Grenoble institut neurosciences

Budget : 37 000€

Titre du projet : Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative qui entraine une perte irréversible des fonctions mentales et notamment de la mémoire. Cette maladie se caractérise par une longue phase asymptomatique et ce n’est qu’après plusieurs années que les premiers troubles cognitifs apparaissent. Les traitements aujourd’hui disponibles permettent de traiter les symptômes mais n’empêchent pas l’apparition ni la propagation de la MA. Il est donc important de développer de nouveaux médicaments capables d’empêcher l’initiation et/ou de ralentir la maladie. Dans les phases précoces, plusieurs lésions associées ont été décrite notamment la production anormale du peptide ß-amyloïde (Aß). Son accumulation dans l’hippocampe, structure clé impliquée dans les processus de mémorisation, perturbe la transmission d’information entre les neurones et est responsable de la perte de mémoire survenant lors des phases avancées de la MA. L’objectif de cette étude est de définir par quel mécanisme l’Aß altère cette transmission neuronale dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour les traitements futurs. En utilisant des tranches d’hippocampe de souris transgéniques APP/PS1 surproduisant le peptide Aß, j’ai pu mettre en évidence une diminution de la transmission inhibitrice dont le rôle est de réguler l’activité des neurones. J’ai montré que cette altération du circuit inhibiteurs semblait provenir de la dérégulation des co-transporteurs KCC2 dont l’expression était réduite chez les souris transgénique. En traitant les tranches avec le CLP, un agent pharmacologique capable d’augmenter spécifiquement l’expression des KCC2, j’ai pu rétablir la transmission neuronale inhibitrice. Une étude in vivo permettrait d’établir si un traitement préventif avec le CLP peut aussi corriger ces défauts de transmission. Ces résultats révèleront si le CLP peut être envisagé comme candidat pour le développement de nouveau traitement ciblant les phases précoces de la MA.

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PAYET Florine

Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Decision and Bayesian Computation

Budget : 18 500€

Titre du projet : Étude de la communication neuronale chez des souris modèle de la maladie d’Alzheimer.

Le cerveau est l’organe le plus complexe de l’organisme, et les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, sont parmi les plus complexes à comprendre et à traiter. Ce projet de recherche vise à utiliser les avantages des larves de drosophile (mouche du fruit) pour étudier des circuits neurones avec grande précision comme modèle pour étudier les mécanismes de la maladie d’Alzheimer. Les neurones des drosophiles sont similaires à ceux des humains, et 70% des gènes humains liés aux maladies ont des homologues chez ces mouches. Cependant avec son cycle de vie rapide et son système nerveux compact ou les connexions synaptiques peuvent être cartographiées, la larve représente un modèle animal propice à l’étude des réseaux de neurones avec une résolution et rapidité incomparable aux modèles mammifères. L’objectif principal de ce projet de doctorat est de démontrer que les larves de drosophile peuvent être utilisées comme modèle de maladie neurodégénérative et que le traitement des données peut être entièrement automatisé. Les chercheurs utilisent des outils génétiques puissants, tels que la neurophysiologie optique et la microscopie électronique, pour analyser les propriétés et les fonctions des petits circuits neuronaux. Les résultats préliminaires montrent que l’expression de certaines peptides amyloïdes dans les neurones uniques des larves de drosophile entraîne des modifications de l’activité neuronal et du comportement des larves. Les chercheurs travaillent actuellement sur des simulation du comportement des larves en fonction de l’activité du circuit neuronal afin d’établir un lien entre les changements au niveau du comportement et au niveau de l’activité du réseau neuronal Ils prévoient également d’utiliser des techniques de cartographie des synapses en imagerie de fluorescence ainsi pour identifier les mécanismes fondamentaux derrière ces modifications. La méthodologie du projet comprend la création de modèles de drosophiles de la maladie d’Alzheimer au niveau d’un circuit neuronal bien caractérisé, l’évaluation de la fonction des neurones individuels et la détection des changements de comportement. L’équipe de recherche utilise un système informatique à haut débit pour capturer le comportement de centaines de larves en même temps et un algorithme d’apprentissage automatique pour détecter les changements subtils de comportement des animaux “Alzheimer”.

 

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