L’appel à projets sciences médicales 2018 vient de s’achever. Onze projets ont été retenus et recevront donc un financement de France Alzheimer et maladies apparentées.
Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :
1
Dr Mireille Albrieux
Protéger les neurones dès les premiers stades de la maladie
On sait aujourd’hui que la maladie d’Alzheimer commence à se développer plus de 15 ans avant l’apparition des premiers symptômes. Une intervention précoce, pendant cette période, constitue une piste d’espoir pour la mise au point de traitements efficaces.
Les chercheurs ont mis en évidence, parmi les phénomènes précurseurs des symptômes, une hyperactivité précoce des neurones de l’hippocampe (la première région du cerveau touchée dans la maladie d’Alzheimer) qui est associée à des déficits légers de la mémoire. L’équipe de Mireille Albrieux au sein du Grenoble Institut des neurosciences (GIN) s’intéresse plus particulièrement à un acteur moléculaire, le canal TRPA1, qui serait impliqué dans cette hyperactivité. Ce canal TRPA1 est exprimé par les astrocytes, des cellules du tissu cérébral qui sont des partenaires essentiels des neurones et participent au contrôle de leur activité. Une molécule capable de bloquer l’activité de ce canal est disponible et déjà en cours d’évaluation clinique pour la prise en charge de certaines douleurs neuropathiques.
L’objectif de ce projet est d’étudier dans un modèle préclinique l’intérêt de cette molécule dès les phases précoces de la maladie d’Alzheimer : réduit-elle l’hyperactivité de l’hippocampe ? Évite-t-elle la formation de plaques amyloïdes et la modification de la protéine Tau, caractéristiques de la maladie ? Empêche-t-elle l’apparition de troubles de la mémoire ? Autant de questions qui permettront de confirmer l’intérêt de cibler l’activité du canal TRPA1 pour protéger les neurones et bloquer ainsi l’évolution de la maladie d’Alzheimer dès les premiers stades.
2
Dr Valérie Buée-Scherrer
Un nouvel modèle pour mieux comprendre la maladie
La maladie d’Alzheimer est une pathologie complexe dans laquelle apparaissent deux types de lésions dans le cerveau : les plaques amyloïdes, formées par l’accumulation du peptide bêta-amyloïde, et les dégénérescences neurofibrillaires dues à l’agrégation de protéines Tau modifiées. Parmi les questions en suspens, les chercheurs travaillent pour mieux comprendre le lien entre ces deux lésions. Pour y répondre, il est indispensable de disposer de modèles fiables de la maladie afin de l’étudier en laboratoire.
Grâce au soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, Valérie Buée-Scherrer et son équipe du Centre de recherches LilNCog (Lille Neuroscience & Cognition) vont travailler à reproduire chez la souris les deux types de lésions. En mettant au point un tel modèle, ils souhaitent décrire de façon plus précise les premiers stades de la maladie, lorsque ces lésions se forment, afin d’identifier les interactions potentielles entre elles dès leur apparition. Ce modèle animal permettra d’identifier de nouveaux marqueurs biologiques de la maladie qui seront utiles pour améliorer son diagnostic mais aussi suivre sa progression dans le temps. Il pourra également servir à évaluer l’intérêt de nouvelles stratégies thérapeutiques au laboratoire, avant d’envisager des essais cliniques chez l’homme.
3
Dr Martine Cohen-Salmon
Astrocytes, neurones et vaisseaux sanguins : comment rétablir un ménage harmonieux ?
Le cerveau n’est pas constitué uniquement de neurones. De nombreuses autres cellules y sont présentes, parmi lesquelles les astrocytes. Ces dernières assurent notamment un rôle de coordination avec les neurones au niveau des synapses et les vaisseaux sanguins qui irriguent le cerveau.
Dans la maladie d’Alzheimer, les synapses ainsi que le réseau vasculaire cérébral voient leur fonctionnement altéré. Le projet de Martine Cohen-Salmon, qui travaille au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Collège de France, Paris), va explorer le rôle que pourraient jouer les astrocytes dans ces perturbations. En effet, les astrocytes sont eux aussi modifiés chez les personnes malades. En lien avec l’équipe de Carole Escartin, au Laboratoire des maladies neurodégénératives (Fontenay-aux-Roses), elle va observer plus en détail les modifications moléculaires qui apparaissent dans les astrocytes au niveau de leurs zones d’interactions avec les neurones et les vaisseaux sanguins. Au cœur des mécanismes étudiés, une petite molécule permettant à l’astrocyte de produire des protéines, l’ARN messager, issue de l’ADN…
Une fois qu’elles auront mieux compris comment les astrocytes sont modifiés dans des modèles précliniques de la maladie d’Alzheimer, les chercheuses vont évaluer deux stratégies pour corriger ces défauts, dans l’espoir d’obtenir des thérapies efficaces contre la maladie.
4
Dr Benoit Delatour
Le virus de l’herpès à l’origine de la maladie d’Alzheimer ?
Depuis de nombreuses années, les chercheurs s’appuient sur l’hypothèse de la « cascade amyloïde » pour expliquer le développement de la maladie d’Alzheimer, laquelle aurait pour origine l’apparition de plaques amyloïdes dans le cerveau. Mais si ces plaques n’étaient pas la cause de la maladie, mais la conséquence de sa réelle origine, une infection virale ?
C’est l’idée au centre du projet développé par Benoit Delatour, à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Paris). Sa cible ? le virus HSV-1 (ou Herpes simplex virus de type 1), présent chez 90 % des personnes de plus de 50 ans. Selon son hypothèse, la réactivation du virus chez des sujets âgés, présentant un système immunitaire affaibli, engendrerait le passage du virus dans le cerveau. Ce phénomène entraînerait à son tour la production de plaques amyloïdes pour tenter de contenir l’infection virale, ouvrant la voie à des réactions biologiques en cascade et in fine à la maladie d’Alzheimer.
Benoit Delatour s’est associé à trois autres laboratoires français pour développer un réseau pluridisciplinaire associant d’une part des neurobiologistes et des neurologues et d’autre part des biologistes et des virologues. Ces équipes effectueront des études épidémiologiques sur de larges cohortes de patients pour mettre en évidence un lien entre présence du virus dans le cerveau et la maladie d’Alzheimer. Ils conduiront également des expériences en laboratoire pour étudier la propagation du virus dans des cultures de neurones et sa capacité à induire les lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer dans des modèles animaux.
5
Dr Vincent Delatour
La protéine Tau, un marqueur de l’avancée de la maladie ?
Les dégénérescences neurofibrillaires, l’une des deux lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, sont formées par l’accumulation de la protéine Tau, rendue anormale par une série de transformations qu’elle subit dans les neurones. La détection des protéines Tau est une étape importante dans le diagnostic de la maladie et elle peut être riche d’enseignement pour mieux décrire son stade d’avancée.
Afin d’améliorer la mesure de la protéine Tau dans le liquide céphalo-rachidien, accessible par ponction lombaire, Vincent Delatour, chercheur au Laboratoire national de métrologie et d’essais (Paris), s’intéresse à une technique d’analyse appelée la spectrométrie de masse. Cette méthode sensible permettrait de repérer la protéine même en quantité infime, et donc dès les premiers stades de la maladie. Le projet de Vincent Delatour va également s’intéresser aux différentes formes anormales que la protéine Tau peut prendre chez les personnes malades. Objectif : établir un lien entre la présence de certaines formes issues de modifications chimiques et présentes en plus faible quantité et le degré d’avancée de la maladie. Si ces résultats se confirment, ils ouvriraient des pistes prometteuses pour aller vers un diagnostic plus précoce de la maladie d’Alzheimer.
6
Dr Pierre Dourlen
Mieux comprendre le rôle de BIN1, facteur de risque génétique de la maladie
Ces dernières années, les chercheurs sont parvenus à identifier plusieurs gènes associés à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer. Parmi eux, le gène BIN1 est au cœur des travaux de Pierre Dourlen à l’Institut Pasteur de Lille. Avec le soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, il va chercher à mieux comprendre comment ce gène influe sur les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la maladie d’Alzheimer. Quelles conséquences sur le fonctionnement des neurones et des cellules gliales qui les entourent ? Quel impact de BIN1 sur les synapses, zone de contact entre deux neurones ? Comment ce facteur de risque interagit-il avec d’autres facteurs de risque génétiques déjà identifiés ?
Pour répondre à ces questions, Pierre Dourlen va notamment s’intéresser à la drosophile (ou mouche du vinaigre), un modèle animal utilisé fréquemment par les biologistes. Il pourra y observer le fonctionnement des neurones et des synapses en fonction des dérégulations du gène BIN1. À la clé, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires à l’œuvre dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et, in fine, le développement de nouvelles pistes thérapeutiques.
7
Dr Mickaël Laisney
Comment favoriser la capacité d’apprentissage au cours de la maladie ?
Nous apprenons des autres et avec les autres beaucoup plus que nous ne découvrons seuls. C’est fort de cette observation que Mickaël Laisney (U1077 INSERM-EPHE-UNICAEN « Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine », Caen) va s’intéresser avec le soutien de France Alzheimer aux bénéfices de différentes situations sociales (observation ou interaction) sur l’apprentissage chez des patients vivant avec la maladie d’Alzheimer et qui ont d’importants troubles de la mémoire.
Cette étude va chercher à déterminer les facteurs de personnalité ainsi que les habiletés cognitives et sociales qui déterminent le bénéfice que les personnes peuvent retirer de ces situations sociales pour apprendre. À l’issue de projet, l’équipe caennaise pourra établir des guides pour la prise en charge des patients expliquant les différentes situations d’apprentissages et apportant des éléments pour choisir les conditions les mieux adaptées au profil de la personne. Le but est de s’appuyer sur des situations favorables pour maintenir le plus longtemps possible les aptitudes d’apprentissage afin de soutenir les capacités d’adaptation indispensables aux patients lors des changements de cadre de vie auxquels ils doivent faire face avec l’avancée de la maladie.
8
Dr Matthieu Lilamand
Régime cétogène : une réponse à l’inflammation du cerveau dans la maladie d’Alzheimer ?
On sait aujourd’hui que l’inflammation du tissu cérébral joue un rôle dans le développement des lésions de la maladie d’Alzheimer. Pour lutter contre cette inflammation, plusieurs stratégies ont été envisagées, parmi lesquelles un régime alimentaire particulier : le régime cétogène. Il consiste à limiter drastiquement les apports en glucides (les sucres) et à le compenser par des lipides (les graisses) et des protéines. À la clé, la production par l’organisme de corps cétoniques en grande quantité, qui sont utilisés par le cerveau comme source d’énergie alternative aux glucides. Ce régime est déjà utilisé pour traiter l’épilepsie chez les enfants depuis des dizaines d’années, mais les preuves de son efficacité restent à établir chez les personnes vivant avec la maladie d’Alzheimer.
Matthieu Lilamand, gériatre au Centre de neurologie cognitive (Hôpital Lariboisière-Fernand Widal, Paris), va mener un essai clinique pour évaluer, dans un premier temps, si des patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade débutant parviennent à suivre un tel régime pendant une période d’un an. Cet essai sera conduit à l’Hôpital Lariboisière à Paris et concernera 70 personnes : la moitié suivra le régime cétogène et l’autre moitié un régime normal assorti de conseils nutritionnels.
Les médecins évalueront également l’impact de ce régime sur les fonctions cognitives, mais aussi sur l’autonomie, la qualité de vie, le fonctionnement métabolique du cerveau (par des examens d’imagerie cérébrale). Ils surveilleront si les patients ne perdent pas de poids en suivant le régime cétogène. Si les résultats s’avèrent positifs, l’équipe pourra concevoir un essai clinique de plus grande ampleur centré sur les critères d’efficacité du régime cétogène.
9
Dr Maria Magiera
Les microtubules, nouvelles cibles thérapeutiques ?
La protéine Tau est au cœur des mécanismes biologiques de la maladie d’Alzheimer. Chez les personnes non malades, cette protéine interagit avec des filaments appelés microtubules qui constituent un élément du cytosquelette, une sorte de « squelette » des cellules. Chez les personnes malades, la protéine Tau cesse d’interagir avec les microtubules, provoquant leur déstabilisation, et forme des agrégats toxiques dans les neurones, entrainant leur mort.
Maria Magiera, chercheuse à l’Institut Curie (Orsay), se consacre à l’étude des microtubules. Dans le projet qu’elle va mener avec le soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, elle va s’intéresser plus précisément à une modification de la surface des microtubules appelée polyglutamylation. Quel est le rôle exact de ce phénomène, particulièrement abondant dans les neurones ? Modifie-t-il l’interaction des microtubules avec la protéine Tau ? Entraîne-t-il la transformation pathologique de la protéine Tau ? En répondant à ces questions, Maria Magiera va éclaircir les mécanismes moléculaires responsables des premières phases de la maladie d’Alzheimer. Si son hypothèse se confirme, la polyglutamylation pourrait alors représenter une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir et traiter la maladie.
10
Dr Nathalie Philippi
La maladie à corps de Lewy, une affection de la conscience de soi ?
La maladie à corps de Lewy (MCL) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente. Les troubles du comportement y sont plus marqués que dans la maladie d’Alzheimer à laquelle elle s’apparente, dépassant les seules hallucinations visuelles qui en sont caractéristiques. Le projet de Nathalie Philippi (Hôpitaux universitaires de Strasbourg) vise à mieux comprendre les changements du comportement liés à l’altération de la conscience de soi, comme l’anosognosie (le fait qu’une personne malade ne semble pas avoir conscience de sa condition).
En comparant des personnes atteintes de la maladie à corps de Lewy à des malades Alzheimer et des personnes non malades, elle va chercher à expliquer les changements touchant la personnalité caractéristiques de la MCL. Ce projet combinera des approches comportementales et des examens d’imagerie cérébrale, afin d’identifier le rôle d’une aire cérébrale appelée insula dans ces atteintes de la conscience de soi. Ainsi, Nathalie Philippi et sa doctorante, Alice Tisserand, espèrent mieux comprendre cette « distance » psychique qui apparait chez les personnes malades, qui peut avoir des conséquences émotionnelles importantes chez leurs proches.
11
Dr Vincent Prévot
Quel rôle pour les hormones cérébrales dans la maladie d’Alzheimer ?
On sait aujourd’hui que la maladie d’Alzheimer se développe dans le cerveau plusieurs années avant l’apparition des premiers symptômes. Il reste toutefois à démêler le réseau complexe des événements biologiques qui mènent aux troubles cognitifs perturbant la vie quotidienne des personnes malades.
Parmi les mécanismes suspectés de jouer un rôle dès les premiers stades de la maladie figurent ceux contrôlant des dépenses d’énergie de l’organisme. On sait notamment que le surpoids et le diabète de type 2 sont des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. C’est ce sujet que vont étudier avec le soutien de France Alzheimer et maladies apparentées Vincent Prévot, chercheur au Centre de recherche Jean-Pierre Aubert (Lille) et Erika Cecon, chercheuse à l’Institut Cochin (Paris). Ils s’intéressent à la façon dont les lésions connues de la maladie d’Alzheimer, dues à l’accumulation des protéines amyloïdes-bêta et Tau, pourraient perturber le fonctionnement des zones cérébrales qui contrôlent les dépenses énergétiques. Selon eux, ces deux protéines pourraient en effet avoir un impact négatif sur l’action de deux hormones qui agissent au niveau du cerveau : l’insuline, qui régule l’utilisation du glucose par l’organisme, et la leptine, qui contrôle la faim. Si ce lien entre lésions cérébrales et perturbations hormonales se confirment, cela ouvrirait de nouvelles pistes pour enrailler la progression de la maladie.
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Dr Anne Rovelet-Lecrux
Vers une meilleure évaluation d’un facteur de risque génétique
SORL1. Derrière cet acronyme se cache un gène qui joue un rôle protecteur contre la maladie d’Alzheimer, en limitant la production du peptide amyloïde bêta (Aß), élément constitutif des plaques amyloïdes que l’on retrouve dans le cerveau des personnes malades. Or certaines personnes présentent des anomalies sur ce gène qui augmentent leur risque de développer la maladie.
C’est pour mieux évaluer ce risque surélevé qu’Anne Rovelet-Lecrux et son équipe au laboratoire « Génomique et médecine personnalisée du cancer et des maladies neuropsychiatriques » (Rouen) vont étudier des anomalies génétiques du gène SORL1 identifiées chez plus de 60 familles touchées par la maladie. Leur objectif : prédire l’effet de chaque anomalie sur la sécrétion d’Aß et donc sur le risque d’Alzheimer. Ces investigations génétiques déboucheront sur la mise au point d’un test biologique permettant de trier les anomalies ayant un impact réel sur le risque de développer une maladie d’Alzheimer et celles présentant un effet négligeable ou nul sur la production du peptide Aß. À la clé, une médecine plus préventive et plus personnalisée pour mieux accompagner les personnes malades ou leurs proches inquiets d’un éventuel risque plus élevé de développer la maladie.
