Sur la piste des hormones du stress

Le docteur Laurent Givalois est chargé de recherche au CNRS et chef du groupe Hydra à l’Institut de génomique fonctionnelle (IGF) à Montpellier. Il a publié, mi-2025, les résultats d’une étude particulièrement intéressante. Au centre de ses investigations, menées avec ses collègues : les glucocorticoïdes, les hormones du stress.

Docteur Givalois, pouvez-vous nous en dire plus sur vos travaux qui vous ont amené à travailler sur une molécule, le dazucorilant, initialement développée pour d’autres indications ?

J’ai commencé à travailler sur les glucocorticoïdes avec un projet financé en 2016 par France Alzheimer et maladies apparentées. Je remercie énormément l’association, car cela nous a permis d’en arriver où nous en sommes aujourd’hui. Au départ, l’idée était de comprendre pourquoi, dans la maladie d’Alzheimer, on avait une inflammation importante, et pourquoi les systèmes biologiques endogènes étaient en incapacité de réguler cette inflammation. Je travaillais alors beaucoup sur les hormones du stress et je me suis dit que la principale hormone capable de réguler l’inflammation au niveau cérébral était les glucocorticoïdes. Nous avons donc réalisé tout un travail en amont de ce projet pour savoir ce qui se passait au niveau de ces hormones dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer.

Et qu’avez-vous observé ?

Nous nous sommes aperçus qu’il y avait une hyper production de ces hormones, mais qu’elles étaient en incapacité de réguler l’inflammation parce que leurs récepteurs étaient désensibilisés. Ils ne pouvaient dès lors pas jouer leur rôle anti- inflammatoire. Nous avons publié nos résultats et une société américaine, Corcept Therapeutics, nous a contactés parce qu’elle développait une nouvelle génération de molécules qu’on appelle des modulateurs, qui agissent sur les récepteurs des glucocorticoïdes. La société était alors en train de tester ces modulateurs dans de nombreuses pathologies associées à l’inflammation, comme le cancer, un certain nombre de pathologies cérébrales dont la dépression et des pathologies neurodégénératives, comme la sclérose latérale amyotrophique, la SLA. Ils nous ont proposé des molécules, nous en avons testé, et nous en avons identifié une, le dazucorilant, qui semblait avoir des effets intéressants chez des souris Alzheimer.

Et vous l’avez testée…

Oui, et nous sommes arrivés à réguler l’inflammation. Et en la régulant, nous sommes aussi arrivés à rétablir les capacités cognitives des souris, en particulier au niveau de l’apprentissage et de la mémorisation. Nous avons en outre constaté que les glucocorticoïdes régulaient également les principales protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer, que sont les peptides bêta-amyloïdes. Dans le gène qui régule la production de ces protéines, on a en effet ces récepteurs qui ont un effet inhibiteur sur la production des peptides bêta-amyloïdes. Ainsi, nous observons à la fois une diminution de l’inflammation et une réduction de la synthèse des peptides associés à la maladie d’Alzheimer, responsables de la formation des plaques amyloïdes. Ces résultats sont très prometteurs. Cela va même au-delà des molécules récemment autorisées çà et là dans le monde. On ne parle pas de ralentissement de déclin cognitif, mais de rétablissement de certaines capacités. Tout à fait. Et on agit non seulement sur la neuroinflammation, mais aussi sur la production, la synthèse des peptides amyloïdes, et donc la formation des plaques amyloïdes. On a montré qu’on diminuait la charge amyloïde chez les souris Alzheimer, mais aussi que nous avions des effets sur la deuxième protéine clé de la maladie : la protéine Tau. En effet, les glucocorticoïdes vont aussi agir sur les principales enzymes impliquées dans l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Il faut savoir que cette hyperphosphorylation de la protéine Tau va modifier l’architecture des principales cellules nerveuses, les neurones, et être responsable de la neurodégénérescence. Et donc, en évitant cette hyperphosphorylation de la protéine Tau, on évite la dégénérescence neuronale.

Peut-on dire aujourd’hui que vous avez eu un peu le bon flair du chercheur ?

Je ne sais pas si ça a été du flair ou si ça a été une accumulation d’expériences et de compétences qui m’ont poussé vers cette hypothèse. Avant de travailler sur Alzheimer, je me consacrais à la dépression et au stress. La dépression est une maladie associée au stress chronique. Un jour, je me suis demandé si la maladie d’Alzheimer n’était pas associée au stress chronique. Ce lien a été testé chez l’animal il y a peu et effectivement, il a été montré que, en condition de stress chronique, on avait une perte de la fonctionnalité des récepteurs aux glucocorticoïdes et que l’on accélérait la pathologie d’Alzheimer.

Et on sait que la dépression est un facteur de risque et un symptôme de la maladie d’Alzheimer.

Il y a en tout cas un lien. Tout à fait, oui.

Quelle est la suite de vos travaux ?

Nous avons présenté le bilan de nos 10 ans de recherche l’an passé à San Francisco, chez Corcept Therapeutics. Aujourd’hui, nous nous demandons si nous ne pourrions pas repositionner, dans la maladie d’Alzheimer, le daziculorant, qui est déjà testé dans d’autres pathologies neurologiques, en particulier dans la SLA qui est aussi une maladie inflammatoire. Et entretemps, l’association France Alzheimer et maladies apparentées et la Fondation Vaincre Alzheimer ont lancé un appel à projets pour une étude multidisciplinaire, à savoir une étude clinique et pré-clinique. Nous envisageons au sein de l’équipe de s’y inscrire afin de passer en clinique avec cette molécule.

Le repositionnement thérapeutique, cette stratégie visant à tester une molécule déjà validée pour une autre pathologie, présente un avantage non négligeable, non ?

Oui : un gain de temps important. Dans notre cas, Corcept Therapeutics a déjà travaillé en amont avec cette molécule. Elle a testé sa toxicité chez l’homme, sa tolérance, sa biodisponibilité, et elle a mis en place un certain nombre de protocoles thérapeutiques. Cela permettrait de passer très vite chez l’homme pour tester cette molécule, et ce en collaboration avec le CHU de Montpellier.