Boursiers 2021 : Appel à projets sciences médicales

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Dr Maxime Bertoux

SCANN, Social Cognition & Affective Neurosciences in Neurodegeneration

Projet porté par le Dr Maxime Bertoux (Inserm, Institut Lille Neurosciences & Cognition)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 93 000€ pour une période de 36 mois

La cognition sociale et affective tient une place centrale dans notre vie quotidienne en nous permettant d’identifier les émotions des autres, leurs intentions ou leurs points de vue, de nous rappeler avec qui nous interagissons, ou quelles sont les convenances sociales à adopter selon les situations. Notre équipe a montré qu’évaluer la cognition sociale en pratique neuropsychologique permettait d’améliorer le diagnostic de la dégénérescence fronto-temporale. Pourtant, la compréhension que nous avons de ce grand domaine cognitif reste à ce jour très limité. De même, son potentiel pour aider au diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer reste sous-estimé. Notre projet vise à valider de nouveaux tests neuropsychologiques évaluant ce domaine. Intégrant la neuroimagerie au cœur de notre projet, nous espérons également identifier les réseaux cérébraux anatomiques et fonctionnels impliqués, de même que les interactions avec les autres fonctions cognitives. Nous étudierons enfin l’impact des déficits cognitifs sociaux et affectifs sur le comportement et les facteurs sociologiques modulant cet impact. SCANN vise l’affinement des pratiques neuropsychologiques, l’amélioration du diagnostic clinique des maladies d’Alzheimer et apparentées, et l’enrichissement des connaissances fondamentales de la cognition.

2

Dr Kadiombo Bantubungi

Un nouveau récepteur, FXR, comme cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer et les Tauopathies ?

Projet porté par le Dr Kadiombo Bantubungi (UMR1011-Université de Lille)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 99 840€ pour une période de 24 mois

Le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer présente un résistance à l’insuline dont l’origine est peu claire mais qui joue un rôle important dans les troubles de la mémoire.
Notre projet s’intéresse à un récepteur aux acides biliaires, FXR, dont nous pensons qu’il joue une rôle important dans cette résistance du cerveau à l’insuline. Notre projet est donc d’explorer cette piste inédite par des approches in vitro et in vivo qui nous permettra de mettre en évidence la voie moléculaire régulée par FXR impliquée dans la résistance du cerveau à l’insuline et de définir des nouvelles cibles thérapeutiques.

3

Pr Chiara Zurzolo

Analyse de la fibrillation, de la persistance et de la propagation toxique de la protéine Tau dans un modèle de cellules vivantes de la maladie d’Alzheimer.

Projet porté par le Pr Chiara Zurzolo (Institut Pasteur, Paris)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 24 mois

La maladie d’Alzheimer se caractérise par la présence d’agrégats amyloïdes formés par la protéine Tau qui s’accumulent à l’intérieur des cellules du cerveau entraînant leur mort. Ces agrégats sont capables de se propager entre les cellules du cerveau ; ce qui entraîne la progression de la neurodégénérescence. Normalement les protéines agrégées sont acheminées vers les lysosomes pour y être dégradées. L’objectif principal de ce projet est de comprendre pourquoi les neurones deviennent incapables de détruire la protéine Tau agrégée, et comment ils participent à l’initiation et progression de la maladie. Nous étudierons la relation entre l’agrégation de Tau, la stabilité des agrégats et l’autophagie, responsables de l’élimination des déchets cellulaires et des agrégats toxiques à travers les lysosomes. En utilisant un nouveau modèle cellulaire qui nous permet de suivre le processus d’agrégation des protéines dans des conditions vivantes, et des techniques d’imagerie à haute résolution, nous allons localiser et visualiser où l’initiation de l’agrégation de Tau a lieu dans les cellules, et comprendre comment la présence d’agrégats peut bloquer l’autophagie. Nous étudierons également le rôle des TNT (Tunneling nanotubes), des canaux très fins reliant les cellules, dans le transfert des agrégats entre cellules. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes conduisant à la neurodégénérescence et éventuellement d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

4

Dr Mounia Chami

Les vésicules extracellulaires mitochondriales : un nouveau moyen de la propagation de la maladie d’Alzheimer

Projet porté par le Dr Chami Mounia (Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Valbonne)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 36 mois

Le déficit énergétique des neurones et des cellules immunitaires du cerveau appelées également les cellules gliales est un symptôme précoce de la maladie d’Alzheimer. Ce défaut énergétique est associé à un dysfonctionnement des mitochondries (des usines présentes dans toutes les cellules et produisant de l’énergie). Nous émettons l’hypothèse que des vésicules extracellulaires contenant les mitochondries (EVMs) contribuent à la communication “neurone-neurone” et “neurone-cellules gliales” en modifiant la fonction des mitochondries des cellules cibles. La caractérisation moléculaire et fonctionnelle des EVMs et la découverte des mécanismes de leur sécrétion dans la maladie d’Alzheimer permettront de comprendre comment des défauts des mitochondries peuvent contribuer à la propagation de la maladie, offrant ainsi de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

5

Pr Alain Buisson

Etude de l’implication des agrégats amyloïdes dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer : Des effets toxiques aux opportunités thérapeutiques

Projet porté par le Pr Alain Buisson (Université Grenoble Alpes / Inserm, Grenoble)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 24 mois

Si la maladie d’Alzheimer (MA) est bien caractérisée au niveau des tissus cérébraux par l’accumulation de plaques séniles extracellulaires contenant des peptides b-amyloïdes (Ab) et par des enchevêtrements neurofibrillaires intra-neuronaux, de nombreuses questions demeurent sur les mécanismes responsables de l’évolution de la maladie chez les patients. Plusieurs études récentes ont démontré la présence de ces mêmes dépôts d’Ab (amylose cérébrale) que ceux que l’on retrouve dans la MA, chez des patients accidentellement contaminés lors de greffes avec des tissus contenant des peptides Ab. Ces études suggèrent une propagation des lésions amyloïdes des tissus pathologiques vers des tissus sains. Notre étude vise à définir comment une zone du cerveau contaminée peut transmettre la maladie dans des zones saines. Pour cela, nous allons étudier les mécanismes de propagation des lésions amyloïdes induit par une inoculation de peptides Ab dans le cerveau d’une souris modèle de la MA. Cela nous permettra d’identifier l’influence de cette contamination amyloïde sur l ‘évolution de la MA. Ainsi en caractérisant les phénomènes responsables de la propagation de la maladie dans le cerveau, nous pourrons développer une approche thérapeutique visant à limiter la transmission des atteintes fonctionnelles des zones contaminées vers les zones saines afin de limiter l’évolution de la maladie chez les patients.

6

Dr Claire Meissirel

Cibler les protéines toxiques dans des modèles de la maladie d’Alzheimer avec un nouvel outil thérapeutique

Projet porté par le Dr Claire Meissirel (INSERM CNRS – Université Claude – Institut NeuroMyogène Lyon)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 36 mois

La maladie d’Alzheimer est une maladie complexe qui progresse sur plusieurs années. Elle se caractérise initialement par des troubles de la mémoire, puis par une perte progressive des facultés cognitives. Le processus de la maladie débute avec l’accumulation d’une protéine toxique dans le cerveau, l’A, qui altère les zones de communication entre neurones. À ce jour, les traitements sont donnés à des stades avancés et améliorent seulement les symptômes, sans changer le cours de la maladie. Une approche prometteuse consiste à agir tôt, avant que des dommages irréversibles ne se produisent dans le cerveau. Nous avons conçu un nouvel outil moléculaire qui est dirigé contre l’un des processus clés de la maladie, l’accumulation de l’A. Cet outil cible les formes toxiques de l’A, en prévenant leur formation et leur toxicité dans des modèles in vitro de la maladie. Notre objectif est maintenant d’utiliser une stratégie innovante en associant cet outil à des nanovecteurs pour l’acheminer du nez vers le cerveau. Nous étudierons les conséquences d’un traitement chronique avec ces nano-outils sur la mémoire et l’accumulation de l’A dans des modèles expérimentaux de la maladie. La validation de ces nano-outils est une étape clé qui pourrait pour favoriser le développement de nanomédicaments contre la maladie d’Alzheimer.

7

Dr Vincent Huin

Recherche de nouveaux gènes dans les démences à corps de Lewy familiales

Projet porté par le Dr Vincent Huin (Inserm, Lille Neuroscience & Cognition)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 99 300€ pour une période de 36 mois

Si la maladie d’Alzheimer (MA) est bien caractérisée au niveau des tissus cérébraux par l’accumulation de plaques séniles extracellulaires contenant des peptides b-amyloïdes (Ab) et par des enchevêtrements neurofibrillaires intra-neuronaux, de nombreuses questions demeurent sur les mécanismes responsables de l’évolution de la maladie chez les patients. Plusieurs études récentes ont démontré la présence de ces mêmes dépôts d’Ab (amylose cérébrale) que ceux que l’on retrouve dans la MA, chez des patients accidentellement contaminés lors de greffes avec des tissus contenant des peptides Ab. Ces études suggèrent une propagation des lésions amyloïdes des tissus pathologiques vers des tissus sains. Notre étude vise à définir comment une zone du cerveau contaminée peut transmettre la maladie dans des zones saines. Pour cela, nous allons étudier les mécanismes de propagation des lésions amyloïdes induit par une inoculation de peptides Ab dans le cerveau d’une souris modèle de la MA. Cela nous permettra d’identifier l’influence de cette contamination amyloïde sur l ‘évolution de la MA. Ainsi en caractérisant les phénomènes responsables de la propagation de la maladie dans le cerveau, nous pourrons développer une approche thérapeutique visant à limiter la transmission des atteintes fonctionnelles des zones contaminées vers les zones saines afin de limiter l’évolution de la maladie chez les patients.

8

Dr Eduardo Gascon Gonzalo

Rôle de miR-124 dans la physiopathologie des déficits sociaux associés à la dégénérescence lobaire fronto-temporale

Projet porté par le Dr Eduardo Gascon Gonzalo (Institut de Neurosciences de la Timone, Marseille)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 36 mois

Le projet soutenu par France Alzheimer vise à étudier les liens causaux entre les petits ARNs qui sont perturbés dès les stades pré-symptomatiques de la dégénérescence lobaire fronto-temporale et les déficits de comportement. Les chercheurs marseillais vont s’intéresser au microARN-124, dont les études préalables ont montré qui est anormalement bas chez les patients. Grâce à une approche unique d’édition génomique, l’objectif de ce projet préclinique est de déchiffrer le rôle de ce microARN dans le fonctionnement de différents types de neurones du cortex et comment l’altération de l’activité neuronale entraine les symptômes observés en clinique. Sur le long terme, ces études permettront de valider si le microARN-124 peut représenter une cible thérapeutique contre la maladie et ainsi envisager des nouvelles solutions thérapeutiques pour ralentir la progression de la maladie.

9

Dr Bassem Hassan

Effet du dosage de l’APP sur les aspects spécifiques à l’homme de la neurogenèse corticale

Projet porté par le Dr Hassan Bassem (Institut du Cerveau, Paris)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 99 986€ pour une période de 18 mois

Le néocortex est la partie la plus complexe du cerveau humain, qui est responsable de comportements cognitifs complexes. Pendant l’embryogenèse humaine, nos cellules souches corticales ont une capacité remarquable à générer un très grand nombre de neurones par rapport aux autres espèces, mais on ne sait pas exactement pourquoi. La maladie d’Alzheimer est la cause la plus courante de démence neurodégénérative avec ~50 millions de patients dans le monde. Elle se caractérise par une déficience cognitive progressive due à la dégénérescence des neurones. La protéine précurseur d’amyloïde (APP) est responsable des formes génétiques de la maladie d’Alzheimer. Notre équipe a découvert que l’APP est nécessaire au développement cortical embryonnaire humain normal, suggérant un lien entre le développement embryonnaire et le risque de neurodégénérescence plus tard dans la vie. L’objectif de notre projet est d’évaluer comment la quantité précise d’APP affecte le développement du néocortex humain. Cela aidera à comprendre sa contribution possible au vieillissement du cerveau et à la propension à développer la maladie d’Alzheimer. Par une analyse comparative des propriétés du développement du cortex humain avec différentes doses d’APP, nous espérons découvrir des caractéristiques précoces du développement cortical humain qui pourraient être liées au risque de développer la maladie d’Alzheimer lorsque nous vieillissons.

10

Dr Carole Escartin

Un ciblage thérapeutique spécifique des astrocytes pour la maladie d’Alzheimer

Projet porté par le Dr Carole Escartin (Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, MIRCen, Centre National de la Recherche Scientifique, Commissariat à l’Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Université Paris-Saclay, Fontenay-aux-Roses)
Soutien de France Alzheimer à hauteur de 100 000€ pour une période de 36 mois

Ce projet de recherche préclinique vise à mieux comprendre le rôle des astrocytes dans la maladie d’Alzheimer. Les astrocytes sont des partenaires indispensables pour les neurones dans le cerveau. Ces cellules changent – on dit qu’ils deviennent réactifs – au cours de la maladie d’Alzheimer. Nos études précédentes montrent que les astrocytes réactifs contribuent à plusieurs altérations cérébrales et comportementales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Dans ce projet en collaboration avec le Dr. Nathalie Rouach (Collège de France), nous allons établir la carte d’identité de différentes sous-populations d’astrocytes réactifs et déterminer comment ils maintiennent ou pas leurs fonctions de soutien envers les neurones. Enfin, nous allons tester si le ciblage spécifique d’une sous-population dysfonctionnelle d’astrocytes permet d’améliorer le fonctionnement des neurones et de réduire les symptômes liés à la maladie d’Alzheimer, dans un modèle de souris. Ce projet permettra de tester le potentiel thérapeutique d’une stratégie ciblée vers ces partenaires clés des neurones.