L’histoire mouvementée des définitions de la maladie d’Alzheimer

Aujourd’hui, la maladie d’Alzheimer fait partie de notre paysage familier. Chacun croit savoir, au moins grossièrement, de quoi il s’agit : une maladie du cerveau, liée au vieillissement, qui altère la mémoire, puis progressivement l’autonomie, le langage, l’orientation et les gestes du quotidien. Elle est devenue l’une des grandes préoccupations de santé publique contemporaines. Dans un monde où l’espérance de vie s’est allongée, les « démences » — c’est-à-dire les troubles cognitifs suffisamment sévères pour compromettre la vie quotidienne — concernent des dizaines de millions de personnes. Parmi elles, la maladie d’Alzheimer est généralement considérée comme la cause la plus fréquente.

Mais cette évidence est trompeuse. La maladie d’Alzheimer n’a pas toujours désigné la même chose. Elle n’a pas toujours été pensée comme la grande maladie de la vieillesse qu’elle est devenue. Au moment où son nom apparaît, au début du XXe siècle, elle renvoie plutôt à quelques cas rares de démence aux symptômes inhabituels et au déclenchement précoce. Dans les années 1970, elle est redéfinie comme la forme principale des démences du grand âge, les personnes atteintes jeunes devenant une forme largement minoritaire de cette même maladie. Aujourd’hui, certains chercheurs proposent d’aller plus loin encore : définir Alzheimer non plus d’abord par des symptômes, mais par des signes biologiques détectables dans le cerveau ou dans les liquides biologiques, parfois avant toute plainte de mémoire.

Cette histoire n’est donc pas seulement celle d’une découverte progressive. Elle est aussi celle d’une série de déplacements : déplacements du regard médical, du microscope au scanner, de l’autopsie aux biomarqueurs ; déplacements de la clinique vers la biologie ; déplacements enfin de ce que l’on accepte d’appeler une « maladie ». Car nommer une maladie, ce n’est jamais seulement poser une étiquette. C’est orienter la recherche, organiser les soins, définir des populations de patients, susciter des espoirs thérapeutiques, mais aussi parfois produire de l’inquiétude, du surdiagnostic ou de nouvelles formes d’incertitude.

1. Avant Alzheimer : la vieillesse, la démence et le cerveau

Pour comprendre l’histoire de la maladie d’Alzheimer, il faut d’abord se défaire d’une idée spontanée : la médecine n’a pas toujours considéré les troubles cognitifs du grand âge comme une maladie précise. Pendant longtemps, ce que l’on appelait la « sénilité » ou la « démence sénile » était pensé comme un ensemble hétérogène de phénomènes liés au vieillissement. Perte de mémoire, confusion, désorientation, affaiblissement du jugement, troubles du comportement : ces signes pouvaient être décrits, parfois soignés ou pris en charge, mais ils n’étaient pas nécessairement rapportés à une entité pathologique spécifique.

À la fin du XIXe siècle, pourtant, le regard médical évolue. La psychiatrie, la neurologie et l’anatomopathologie — c’est-à-dire l’étude des lésions des organes et des tissus — se développent conjointement et posent de nouvelles questions. Parmi celles-ci, la plus importante est celle de savoir s’il est possible d’associer certains symptômes mentaux à des lésions observables dans le cerveau ? Cette méthode, dite « anatomo-clinique », a une ambition simple et puissante : relier ce que l’on voit chez le malade vivant à ce que l’on observe, après la mort, dans les organes.

C’est dans ce contexte que plusieurs médecins commencent à décrire des anomalies microscopiques dans le cerveau de personnes âgées ou démentes. En 1892, Paul Blocq et Georges Marinesco observent ce que l’on appellera plus tard des plaques neuritiques. En 1898, Emil Redlich décrit des lésions semblables dans un cas de démence sénile avancée. Il parle alors de « sclérose miliaire ». Ces observations ne suffisent pas encore à créer une nouvelle maladie, mais elles préparent le terrain. Le cerveau des personnes âgées atteintes de démence n’apparaît plus seulement comme un cerveau « usé » par l’âge : il devient un objet d’enquête, porteur de signes matériels, de lésions, de traces.

2. Les années 1900 : l’émergence d’un problème nosologique

En 1906, Alzheimer présente ce cas lors d’un congrès. Il parle d’une « maladie particulière du cortex cérébral ». L’expression est importante. Il ne dit pas simplement : voici une personne de 51 ans atteinte de sénilité. Il suggère qu’il pourrait exister un processus pathologique spécifique, associant un tableau clinique inhabituel de démence sénile et des lésions cérébrales caractéristiques.

Pourtant, la maladie d’Alzheimer ne naît pas d’un seul coup comme une évidence. Elle apparaît d’abord comme une question : que faut-il faire de ces cas ? S’agit-il d’une forme rare de démence précoce ? D’une variante de la démence sénile ? D’une maladie distincte ? D’un processus biologique qui peut exister à différents âges ? Dès l’origine, la maladie d’Alzheimer est donc moins une certitude qu’un problème de classification.

Au même moment, un autre chercheur joue un rôle majeur : Oskar Fischer, psychiatre travaillant à Prague. Fischer étudie de nombreux cas de démence sénile et décrit minutieusement les plaques observées dans le cerveau. Il les appelle des « druses », par analogie avec de petits amas cristallins. Pour lui, ces plaques sont particulièrement importantes. Elles pourraient constituer le substrat anatomique d’une forme de démence du grand âge qu’il nomme la presbyophrénie, un tableau alors associé à la désorientation, aux confabulations et à une certaine agitation.

La discussion entre Alzheimer et Fischer est décisive, car elle porte sur une question encore actuelle : quelle lésion faut-il privilégier pour définir la maladie ? Fischer accorde une grande importance aux plaques. D’autres, comme le collaborateur d’Alois Alzheimer, Gaetano Perusini, insistent davantage sur les dégénérescences neurofibrillaires, c’est-à-dire des lésions neuronales. Les deux types de lésions sont présents, mais ils n’ont pas le même statut selon les auteurs. Sont-ils la cause du trouble ? Un évènement concomitant ? Un signe parmi d’autres ? Une anomalie fréquente du vieillissement ?

Emil Kraepelin, figure majeure de la psychiatrie allemande, intervient ensuite d’une autre manière. Dans l’édition de 1910 de son traité de psychiatrie, il introduit le terme « maladie d’Alzheimer ». Mais il le fait dans un cadre très particulier : Alzheimer désigne alors une démence présénile, c’est-à-dire une démence qui commence relativement tôt. Kraepelin distingue donc la maladie d’Alzheimer de la démence sénile ordinaire, même si les deux peuvent présenter des lésions semblables.

Cette décision aura des conséquences durables. Pendant une bonne partie du XXe siècle, la maladie d’Alzheimer reste pensée comme une affection rare, liée à des cas de démence précoce, tandis que les troubles cognitifs du grand âge continuent d’être rangés sous les catégories de démence sénile ou de sénilité mentale. Autrement dit, ce que nous appelons aujourd’hui couramment Alzheimer n’est pas encore Alzheimer.

3. Une maladie longtemps considérée comme rare et exceptionnelle

Cette situation peut surprendre. Comment une maladie aujourd’hui considérée comme la principale cause de troubles neurocognitifs majeurs a-t-elle pu être longtemps tenue pour rare ? La réponse tient à la manière dont les maladies sont définies. Au début du XXe siècle, la frontière principale n’est pas celle que nous tracerions aujourd’hui. Elle passe largement par l’âge et par la clinique. Une démence débutant à 50 ans et présentant des symptômes « focaux » marqués paraît différente d’une démence plus « diffuse » apparaissant à 80 ans. Même si les cerveaux présentent des ressemblances, l’âge d’apparition semble indiquer deux réalités distinctes.

Il faut aussi rappeler que les outils disponibles sont limités. On ne dispose pas d’imagerie cérébrale moderne, pas de dosage de biomarqueurs dans le liquide cérébrospinal, pas de tomographie par émission de positons (scanner TEP) permettant de visualiser l’amyloïde ou la protéine tau. La certitude vient surtout de l’autopsie. On observe les cerveaux après la mort, on compare les lésions, on tente de reconstruire le lien entre les symptômes et les anomalies microscopiques.

4. Les années 1960-1970 : la « redécouverte » d’Alzheimer

Le grand tournant se produit dans les années 1960 et 1970. Dans plusieurs pays, des chercheurs réexaminent les cerveaux de personnes âgées atteintes de « démences ». Ils disposent de nouvelles techniques, notamment la microscopie électronique, qui permet d’observer les lésions avec une précision accrue. Ils commencent aussi à quantifier les plaques et les dégénérescences neurofibrillaires, au lieu de se contenter de les décrire qualitativement.

Deux programmes de recherche jouent un rôle clé. Aux États-Unis, Robert Terry et Robert Katzman, à l’Einstein College de New York, étudient les lésions cérébrales avec des méthodes de neuropathologie avancée. Ils soulignent la ressemblance entre les cerveaux de personnes atteintes de maladie d’Alzheimer présénile et ceux de personnes âgées atteintes de démence sénile. Au Royaume-Uni, l’équipe de Newcastle, autour de Martin Roth, Garry Blessed, Bernard Tomlinson et Robert Kay, met en évidence des corrélations entre la quantité de lésions cérébrales et la sévérité de la démence.

Ces recherches ouvrent une possibilité nouvelle : et si la maladie d’Alzheimer et la démence sénile n’étaient pas deux maladies différentes ? Et si elles représentaient un seul et même processus, apparaissant simplement à des âges différents ? En 1976, Robert Katzman formule cette idée avec force dans un éditorial devenu célèbre. Il affirme que la maladie d’Alzheimer et la démence sénile relèvent d’un même processus et doivent être considérées comme une seule maladie. C’est un moment fondateur de l’histoire contemporaine de la maladie d’Alzheimer. Elle cesse d’être une affection rare du sujet relativement jeune ; elle devient la grande maladie neurodégénérative du vieillissement.

Ce déplacement n’est pas seulement scientifique. Il a aussi une portée sociale et politique considérable. Dire que les démences du grand âge relèvent de la maladie d’Alzheimer, c’est refuser de les considérer comme un simple effet normal de la vieillesse. C’est leur donner un statut médical plus fort. C’est rendre légitime la recherche de causes, de traitements, de financements, de structures de soin. C’est aussi transformer l’expérience des familles : ce qui pouvait être perçu comme une conséquence problématique mais normale du vieillissement devient une maladie identifiable.

Cette redéfinition a des effets puissants. Elle  contribue à faire de la maladie d’Alzheimer un problème majeur de santé publique. Elle  favorise le développement de consultations mémoire, d’outils neuropsychologiques, de recherches épidémiologiques, de modèles animaux, d’essais thérapeutiques. Elle  permet de mieux distinguer différentes causes de démence : maladie d’Alzheimer, démence vasculaire, maladie à corps de Lewy, dégénérescences frontotemporales, etc.

Mais elle introduit aussi de nouvelles tensions. Si Alzheimer devient la principale cause des troubles cognitifs du grand âge, comment éviter de réduire toute « démence » à Alzheimer ? Comment tenir compte de la diversité des trajectoires ? Comment intégrer les lésions mixtes, fréquentes chez les personnes âgées, où coexistent pathologies vasculaires, dépôts amyloïdes, anomalies de tau, corps de Lewy et autres transformations du cerveau vieillissant ?

Les discussions entre les chercheurs américains et britanniques illustrent bien ces tensions. Terry et Katzman tendent à insister sur l’unité du processus pathologique. Roth, plus prudent, met davantage l’accent sur les seuils, les quantités de lésions, les sous-types possibles et les incertitudes. Tous reconnaissent l’importance des lésions, mais tous ne leur donnent pas exactement la même signification.

5. Les années 1980 et 1990 : stabiliser une maladie mouvante

Dans les années 1980, cette redéfinition se traduit par la mise en place de critères diagnostiques. Les critères de 1984, souvent associés au nom de McKhann, définissent la maladie d’Alzheimer comme une affection progressive des fonctions cognitives, survenant à l’âge moyen ou tardif, et associée, sur le plan pathologique, à des plaques neuritiques et à des dégénérescences neurofibrillaires. Même si ces critères sont d’abord pensés pour la recherche et notamment les essais thérapeutiques sur les premiers traitements contre la maladie, ils sont largement utilisés en clinique. Le diagnostic reste alors fondamentalement probabiliste. Chez une personne vivante, on peut poser un diagnostic possible ou probable de maladie d’Alzheimer, mais la confirmation absolue reste longtemps liée à l’examen du cerveau après le décès. La clinique garde donc un rôle central : évolution progressive, troubles de mémoire, retentissement sur la vie quotidienne, exclusion d’autres causes possibles. Ce modèle prolonge la définition clinico-pathologique. La maladie est définie par l’association d’une trajectoire clinique et de lésions cérébrales. Les symptômes font partie de ce qui rend la maladie identifiable ; les lésions donnent au diagnostic son ancrage biologique et des mécanismes pour de potentielles interventions thérapeutiques.

Dans l’imaginaire collectif, la maladie d’Alzheimer est souvent présentée comme une maladie de la mémoire. Avec le temps, cette image s’est complexifiée. Les recherches cliniques ont permis l’identification de différentes formes symptomatologiques, chacune associée à un même profil anatomopathologique. La forme la plus connue est celle qui touche précocement la mémoire épisodique, c’est-à-dire la capacité à enregistrer et à retrouver des événements vécus. C’est le cas typique du syndrome amnésique hippocampique : la personne répète les mêmes questions, oublie des rendez-vous, ne retient plus les informations récentes. Mais d’autres formes existent. Certaines touchent d’abord le langage, comme l’aphasie progressive primaire logopénique. D’autres affectent surtout les fonctions visuelles et spatiales, comme l’atrophie corticale postérieure. D’autres encore se présentent par des troubles exécutifs, de l’attention, de l’organisation ou du comportement. Cette diversification a été rendue possible par les progrès de la neuropsychologie, de l’imagerie et des corrélations anatomo-cliniques. Elle montre que définir une maladie ne revient pas seulement à trouver « la » lésion ou « le » symptôme, mais à comprendre comment des processus biologiques peuvent produire des tableaux cliniques variés.

6. Les années 2000 : Les biomarqueurs et la maladie avant les symptômes

À partir des années 1990, un autre tournant s’impose : la montée en puissance de l’hypothèse amyloïde. Celle-ci propose que l’accumulation de peptide bêta-amyloïde dans le cerveau joue un rôle précoce et central dans la cascade pathologique qui conduit à la maladie d’Alzheimer. Cette hypothèse s’appuie notamment sur l’étude de formes rares, familiales et autosomiques dominantes de la maladie, où des mutations génétiques entraînent presque inévitablement le développement d’une maladie d’Alzheimer à un âge relativement précoce. L’hypothèse amyloïde oriente profondément  la recherche. Elle soutient la création de modèles animaux, le développement d’outils d’imagerie permettant de visualiser l’amyloïde, la recherche de biomarqueurs dans le liquide cérébrospinal, puis dans le sang, et les essais de traitements visant à réduire la charge amyloïde cérébrale.

Elle  transforme aussi la temporalité de la maladie. Alzheimer n’apparaît plus seulement au moment où la mémoire défaille. Il devient possible de penser une longue phase silencieuse, au cours de laquelle des changements biologiques s’accumulent dans le cerveau avant les premiers symptômes. Ce point est capital. Il ouvre l’espoir d’intervenir plus tôt, peut-être avant que les lésions ne deviennent irréversibles. Mais il soulève aussi une question redoutable : si l’on détecte une anomalie biologique chez une personne qui va bien, faut-il dire qu’elle est déjà malade ?

Les biomarqueurs change ensuite les termes du débat. Grâce à certaines techniques d’imagerie, comme le scanner TEP, il devient possible de détecter des dépôts amyloïdes ou tau dans le cerveau. Grâce à l’analyse du liquide cérébrospinal, et plus récemment à certains tests sanguins, il devient possible d’obtenir des indices biologiques de ces mêmes processus. Ces outils sont précieux. Ils permettent d’améliorer le diagnostic chez des personnes présentant des troubles cognitifs. Ils permettent aussi de sélectionner des participants pour des essais thérapeutiques. Ils rendent possible une médecine plus précoce et plus précise.

Aujourd’hui : quelle pertinence pour une définition biologique de la maladie d’Alzheimer ?

Deux grandes positions s’opposent actuellement. La première, portée par l’Alzheimer’s Association, définit la maladie d’Alzheimer par ses caractéristiques biologiques. Dans cette perspective, détecter les changements neuropathologiques caractéristiques de la maladie — notamment autour de l’amyloïde, et selon les versions, de tau — revient à diagnostiquer Alzheimer. Les symptômes permettent alors de déterminer le stade de la maladie, mais ils ne sont plus nécessaires pour dire que la maladie existe.

La seconde position, défendue par l’International Working Group, maintient une définition clinico-biologique. Pour parler de maladie d’Alzheimer, il faut associer des biomarqueurs caractéristiques et une expression clinique correspondante, ou alors se trouver dans une situation de risque extrêmement élevé, comme certaines formes génétiques familiales. Les personnes asymptomatiques avec des biomarqueurs positifs ne sont pas nécessairement considérées comme déjà atteintes d’Alzheimer ; elles peuvent être décrites comme « à risque » de progression.

La différence peut paraître subtile. Elle ne l’est pas. Dans un cas, la maladie commence avec l’anomalie biologique. Dans l’autre, la maladie reste attachée à une trajectoire clinique, même si la biologie permet de mieux la comprendre et de mieux l’anticiper. Dans un cas, une personne sans trouble cognitif peut recevoir le diagnostic de maladie d’Alzheimer sans symptôme. Dans l’autre, elle reçoit plutôt une information sur un risque plus ou moins élevé.

Définir dans les années 1970 la maladie d’Alzheimer comme une maladie de la vieillesse a transformé la recherche et les soins. Cela a rendu visibles des millions de personnes auparavant englobées dans la sénilité. Cela a accéléré les financements, les politiques publiques, les consultations spécialisées, les associations de familles. Ce fut un pari définitionnel puissant : considérer les démences du grand âge non comme un simple destin du vieillissement, mais comme une maladie à comprendre et à combattre.

Définir aujourd’hui Alzheimer par les biomarqueurs serait un pari d’un autre type. Il pourrait accélérer la prévention, favoriser les essais précoces, permettre de traiter avant les symptômes. Mais il pourrait aussi élargir massivement la population des personnes considérées comme malades. Il pourrait susciter de l’angoisse chez des individus qui ne développeront jamais de démence. Il pourrait transformer l’assurabilité, l’employabilité, l’image de soi. Il pourrait aussi orienter excessivement la recherche vers une seule voie biologique, au détriment d’autres mécanismes impliqués dans les trajectoires réelles de la maladie.

Conclusion – ce que définir une maladie veut dire.

L’histoire de la maladie d’Alzheimer montre qu’une maladie n’est pas un objet qui attendrait simplement d’être découvert une fois pour toutes. Au fil du XXème siècle, Alzheimer a successivement désigné une forme rare de démence précoce, puis la principale cause des « démences » du grand âge, avant d’être, pour certains chercheurs aujourd’hui, un processus biologique pouvant commencer des années avant les premiers symptômes. À chaque époque, la définition s’est appuyée sur les meilleures connaissances disponibles, mais aussi sur de nouveaux outils — le microscope, l’anatomopathologie, l’imagerie, les biomarqueurs — et sur de nouvelles questions médicales, sociales et politiques.

Cette histoire rappelle aussi qu’une définition ne se contente jamais de décrire le monde : elle contribue à le transformer. Il existe un véritable geste créatif dans la proposition des définitions des maladies. Un geste dont il est impossible de dire à l’avance s’il sera le bon et dont la réussite est conditionnée à la fois par la robustesse de la définition — sa capacité à résister à l’épreuve du réel — et sa pertinence — sa capacité à nous aider à transformer le monde d’une façon vertueuse, en l’occurrence en réduisant les souffrances générées par la maladie. Lorsque Robert Katzman propose, dans les années 1970, d’unifier la maladie d’Alzheimer et la démence sénile, il ne modifie pas seulement une classification. Il contribue à faire reconnaître les troubles cognitifs du grand âge comme une véritable maladie, ce qui favorise les financements de la recherche, le développement des consultations mémoire, la création d’associations de familles et la recherche de traitements. Aujourd’hui, définir Alzheimer à partir des biomarqueurs pourrait produire une transformation d’une ampleur comparable : permettre d’intervenir plus précocement, mais aussi conduire à considérer comme malades des personnes qui ne développeront peut-être jamais de troubles cognitifs.

L’enjeu est donc moins de savoir si une définition est définitivement « vraie » ou « fausse » que de se demander ce qu’elle permet de voir, ce qu’elle laisse dans l’ombre et ce qu’elle rend possible. Une définition peut ouvrir des pistes de recherche, améliorer les soins et donner accès à des traitements ; elle peut aussi déplacer les frontières entre santé et maladie, créer de nouvelles inquiétudes ou modifier les critères selon lesquels les personnes se pensent elles-mêmes. Il faut donc lire dans cette perspective historique une invitation, celle de ne pas réduire l’engagement politique sur la maladie d’Alzheimer aux questions des représentations sociales ou des politiques publiques. Il existe aussi une forme de nécessité à se pencher sur la matrice des définitions mêmes des maladies, d’une manière à la fois respectueuse du travail scientifique mais non-naïve sur le caractère justement politique de la définition des maladies.