France Alzheimer et maladies apparentées fait preuve d’un investissement constant au service de l’excellence scientifique et de l’innovation.

En 1988, l’Association attribuait ses premières bourses de recherche et faisait office de précurseur en matière de soutien à la recherche sur la maladie d’Alzheimer et les troubles apparentés. Depuis la création de ses bourses, l’association a consacré plus de 22 millions d’Euros à la recherche et participé au financement de plus de 450 programmes.

Vidéo “Lab’ Alz – La recherche chez France Alzheimer”

À l’issue de l’appel à projets 2022, France Alzheimer et maladies apparentées soutient 12 projets de recherche en science médicales .

Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :

1

FLORIAN Cédrick

Le complexe REST : un régulateur de l’expression des gènes majeur dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Centre de Recherches sur la Cognition Animale – Centre de       Biologie Intégrative – Toulouse
Budget attribué : 99 572€
Titre du projet : Le complexe REST : un régulateur de l’expression des gènes majeur dans la   maladie d’Alzheimer

Dans ce projet, nous proposons d’étudier un complexe de protéines qui participe activement à la régulation des gènes impliqués dans la mémoire. Il s’agit du complexe régulateur transcriptionnel REST. Au travers de différentes approches, nous tenterons (1) de comprendre comment ce complexe régulateur de gènes évolue au cours de l’apparition de la pathologie dans un modèle murin de la maladie et (2) d’identifier les gènes impliqués dans la mémoire dont l’expression est altérée par la maladie. Nous évaluerons également dans quelle mesure la modification de ce complexe, directement dans le cerveau de souris modèles de la maladie, améliore les performances de mémoire des souris.

2

VILLENEUVE Julien

Comprendre et moduler la sécrétion de Tau des cellules pour pouvoir bloquer l’évolution de la maladie d’Alzheimer ou autres tauopathies.

Laboratoire : Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) – Montpellier
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet : Comprendre et moduler la sécrétion de Tau des cellules pour pouvoir bloquer l’évolution de la maladie d’Alzheimer ou autres tauopathies.

L’accumulation du facteur Tau dans les cellules du cerveau est une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer ou autres tauopathies. Cette accumulation est toxique pour les cellules, en particulier les neurones. Ces maladies évoluent au cours du temps vers la démence car un nombre croissant de neurones accumulent Tau et dysfonctionnent. Cette propagation de la maladie au sein du cerveau est due au fait que le facteur Tau s’étant accumulé et étant devenu anormal dans les premiers neurones où commence la maladie, est secrété vers d’autres neurones qui l’incorporent. Le Tau anormal incorporé entraine ensuite l’accumulation du facteur Tau préexistant dans les neurones suivants, et ainsi de suite. De nombreuses études consistent à comprendre pourquoi et comment le facteur Tau s’accumule, devient anormal et est toxique pour les cellules, pour pouvoir agir sur les effets toxiques de Tau. L’objectif de notre projet est de comprendre comment le facteur Tau est secrété, afin de pouvoir agir sur la propagation de la maladie au sein du cerveau et éviter ainsi l’évolution de la maladie. 1-Grâce à notre expertise des mécanismes de sécrétion en général, nous avons dans un premier temps mis au point des techniques nous permettant d’étudier spécifiquement les processus de sécrétion de la protéine Tau. Les lignées cellulaires établies ont l’avantage de nous permettre de pouvoir détecter la protéine Tau très simplement et rapidement, pour des approches à la fois ciblées et à haut débit pour des cribles génétiques par exemple. 2- Ces nouveaux outils nous permettront ensuite d’identifier et de comprendre le fonctionnement de gènes et facteurs impliqués dans la sécrétion de la protéine Tau. Nos résultats préliminaires ont montré qu’un compartiment intracellulaire, les lysosomes, sont détournés de leur fonction normale de dégradation des macromolécules, pour libérer leur contenu hors des cellules. Un axe de recherche du projet consistera donc à étudier plus en détail la fonction sécrétrice des lysosomes en présence d’un excès de la protéine Tau. Nous nous attacherons également à identifier l’ensemble des autres facteurs encore inconnus susceptibles d’être impliqués dans le transport de la protéine Tau vers les lysosomes, mais aussi d’identifier si d’autres compartiments intracellulaires contribuent à sa sécrétion. Les approches développées nous permettront aussi de comparer les mécanismes impliqués dans le transport et la sécrétion du Tau normal et du Tau anormal dans les tauopathies. Un aspect très important de notre projet consistera alors à confirmer nos résultats dans des neurones humain. Ces neurones seront issus de cellules souches pluripotentes induites provenant de peau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et permettront de tester nos résultats sur des cellules de patients. 3-Notre troisième objectif consistera enfin à valider le rôle des facteur identifiés sur la sécrétion de Tau dans des modèles in vivo. Afin de tester entre 5 et 10 gènes, et d’être en accord avec les principes éthiques de la recherche, en particulier par rapport à l’expérimentation animale, les modèles animaux privilégiés dans ce travail seront la drosophile, connue pour avoir permis la découverte de nombreux facteurs modulant la toxicité de Tau, et les larves de poisson zèbre qui permettent de visualiser in vivo des neurones de vertébrés et qui reproduisent certains évènements pathologiques de la maladie d’Alzheimer. Au final, nous espérons ainsi repérer une ou deux cibles thérapeutiques potentielles permettant de moduler la sécrétion de Tau et d’empêcher l’évolution des maladies vers la démence.

3

MARTY Serge

Étude de la perte synaptique dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Institut du Cerveau (ICM) – Paris
Budget attribué : 81 250€
Titre du projet :  Étude de la perte synaptique dans un modèle murin de maladie d’Alzheimer

Les synapses sont cruciales pour le fonctionnement du cerveau, permettant le passage de l’information d’un neurone à l’autre. A la synapse, des molécules (les neurotransmetteurs) sont libérées par un neurone et elles vont se fixer aux récepteurs présents sur le neurone voisin. Des pertes synaptiques sont observées dans la maladie d’Alzheimer, qui sont bien corrélées au déclin cognitif. Cependant, le mécanisme de ces pertes reste mal connu. Pour étudier ce mécanisme nous utilisons comme modèle des souris qui ont été modifiées génétiquement. Il existe des formes familiales de la maladie d’Alzheimer, qui sont dues à la mutation d’un gène. En introduisant ce type de mutation dans le génome de la souris, il est possible de mimer certains aspects de la pathologie humaine, dont les pertes synaptiques. En étudiant ces souris, nous avons observé qu’il y a une diminution du nombre de récepteurs aux neurotransmetteurs dans les synapses. Notre projet est de quantifier précisément cette diminution dans le modèle murin et dans la maladie d’Alzheimer. Nous utiliserons également une drogue, la kétamine, qui augmente la quantité de récepteurs aux neurotransmetteurs. Nous étudierons si cette drogue permet de rétablir la transmission synaptique et de réduire les pertes synaptiques.

4

CAMBON Karine

Peut-on enrayer les tauopathies en agissant sur la capacité de dégradation des astrocytes ?

Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives – Fontenay-aux-Roses
Budget attribué : 99 888€
Titre du projet :  Peut-on enrayer les tauopathies en agissant sur la capacité de dégradation des astrocytes ?

Les agrégats de la protéine Tau sont une lésion caractéristique des Tauopathies qui affectent les neurones et leurs connections. Dans le cerveau, des cellules spécialisées ont pour fonction d’éliminer les neurones morts ou les connections neuronales défectueuses. Parmi elles, les astrocytes jouent un rôle essentiel de maintien fonctionnel de ces connections synaptiques. Notre hypothèse est qu’au cours de la pathologie, les astrocytes entrent en jeu pour nettoyer le cerveau en engageant les récepteurs de phagocytose MERTK et MEGF10. Dans notre projet, nous déterminerons si agir sur ces voies de dégradation par phagocytose peut avoir un effet thérapeutique. Pour cela, nous modulerons ces voies par transfert de gène dans des modèles de Tauopathies développés chez la souris. Nous évaluerons d’abord la survie des neurones et des astrocytes, ainsi que l’intégrité des connections neuronales. Enfin, nous évaluerons si ces traitements peuvent restaurer des fonctions cognitives normales, en particulier au niveau de la mémoire.

5

PERIS Léticia

À la recherche de nouveaux indices pour rajeunir le squelette neuronal et ralentir la dégénérescence dans la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Grenoble Institut des Neurosciences INSERM U1216 – La Tronche
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet :  À la recherche de nouveaux indices pour rajeunir le squelette neuronal et ralentir la dégénérescence dans la maladie d’Alzheimer

Tous les neurones possèdent un squelette, appelé cytosquelette, qui maintient la forme de la cellule et permet la communication neurone-neurone (synapse). Pour maintenir une activité synaptique correcte, les neurones doivent continuellement fabriquer de nouvelles protéines du cytosquelette ou rajeunir les anciennes. Un cytosquelette dynamique est essentiel dans une partie spécifique des neurones, les épines dendritiques, qui sont le siège de la communication nerveuse. Au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer, le cytosquelette des épines dendritiques vieillit et devient trop rigide, ce qui modifie l’activité neuronale et altère la mémoire. Nous proposons d’analyser le comportement du cytosquelette synaptique en manipulant sa rigidité ou sa dynamique, et en analysant les changements de forme et d’activité des synapses. Nous examinerons les synapses de neurones de souris transgéniques contenant principalement un cytosquelette très rigide (neurones TTL KO) ou contenant principalement un cytosquelette très dynamique (neurones SVBP KO). Nous tenterons de ralentir la perte des synapses induite par le dépôt amyloïde présente dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, en favorisant pharmacologiquement le rajeunissement et la dynamique du cytosquelette au niveau des synapses, dans l’idée de proposer un nouveau concept thérapeutique contre la dégénérescence.

6

KABANI Mehdi

Régulation du transport des protéines pathologiques de la maladie d’Alzheimer par les vésicules extracellulaires

Laboratoire : Laboratoire des Maladies Neurodégénératives, UMR 9199, CNRS, CEA – Fontenay-aux-Roses
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet :  Régulation du transport des protéines pathologiques de la maladie d’Alzheimer par les vésicules extracellulaires

L’envahissement progressif et stéréotypé du cerveau par des dépôts protéiques anormaux est l’une des causes principales de la maladie d’Alzheimer. En particulier, des formes pathologiques de la protéine Tau sont véhiculées de cellule en cellule. Ce faisant, elles « contaminent » les cellules réceptrices en provoquant la conversion des protéines Tau endogènes en formes toxiques. Ces dernières forment des dégénérescences neurofibrillaires dont l’accumulation corrèle avec les signes cliniques de la maladie d’Alzheimer. La propagation des formes toxiques de Tau repose sur différents modes de transport. Notre projet se focalise sur le transfert de Tau médié par des vésicules extracellulaires, des petites capsules nanométriques sécrétées par les cellules. Notre projet vise à comprendre comment des sucres complexes, des héparanes sulfate produits spécifiquement dans les neurones, présents à la surface des vésicules extracellulaires et des cellules, mais également associés aux formes pathologiques de Tau affectent la diffusion de la tauopathie médiée par les vésicules extracellulaires. Nos objectifs sont, premièrement de purifier des vésicules extracellulaires à partir de cerveaux sains ou Alzheimer. Ces vésicules seront caractérisées par des méthodes biochimiques et de microscopie électronique, en particulier pour leur contenu en protéine Tau et en héparanes sulfate. Deuxièmement, à l’aide de modèles cellulaires permettant de manipuler les niveaux d’expression de Tau et d’héparanes sulfate, nous allons évaluer le rôle de ces modifications polysaccharidiques sur l’internalisation de vésicules extracellulaires et l’induction de l’agrégation de Tau. Enfin, à l’aide de souris dans lesquelles HS3ST2, une enzyme clé dans la production d’héparanes sulfate neuronaux, est invalidée, nous allons évaluer in vivo le rôle de ces héparanes sulfate neuronaux dans le développement d’une tauopathie induite par injection intracérébrale de vésicules extracellulaires isolées à partir de cerveaux Alzheimer. Notre projet apportera une preuve de concept qui nous permettra de proposer des approches thérapeutiques innovantes ciblant de façon précoce la progression de la tauopathie.

7

STRAPPAZZON Flavie

NDP52, une protéine qui protège de l’Alzheimer

Laboratoire : Physiopathologie Génétique du Neurone et du Muscle (PNMG). Institut NeuroMyoGène – Lyon
Budget attribué : 85 646€
Titre du projet :  NDP52, une protéine qui protège de l’Alzheimer

AGGREGATS DANGEREUX La maladie d’Alzheimer est une pathologie neurodégénérative qui se caractérise par des troubles de la mémoire et par une perte progressive des facultés cognitives. Le processus de la maladie débute avec l’accumulation d’agrégats toxiques dans le cerveau. En particulier, la dégénérescence neuronale (morte des cellules nerveuses) est due à une accumulation intraneuronale de fibrilles formées de filaments très caractéristiques qui correspondent à des enchevêtrements de la protéine Tau anormale (Tau pathologique). À ce jour, les traitements sont donnés aux patients à des stades trop avancés de la maladie. Il est donc important développer des approches thérapeutiques qui peuvent agir plus tôt dans le processus de la pathogenèse et en particulier qui peuvent favoriser l’élimination sélective de ces agrégats protéiques. En ce sens, le projet vise à étudier l’action d’une variante de la protéine NDP52. NDP52 est une protéine impliquée dans l’autophagie, un mécanisme général de dégradation et de recyclage des constituants de la cellule endommagés et/ou en excès. Il a été démontré que la protéine Tau peut être dégradée par la voie autophagique grâce à la participation de la protéine NDP52. En effet, cette protéine est capable de se lier directement à la protéine Tau, favorisant sa dégradation autophagique. La protéine NDP52 s’avère donc être une protéine « protectrice » dans la maladie d’Alzheimer. UN « NETTOYAGE » PLUS EFFICACE Nos résultats indiquent qu’une variante naturelle de la protéine NDP52, « NDP52GE », favorise une autophagie plus efficace grâce à une liaison plus forte à la machinerie de l’autophagie. De façon intéressante, cette variante d’NDP52 s’est avérée très efficace pour éliminer l’accumulation de Tau pathologique dans les cellules neuronales. De plus, nos données préliminaires suggèrent une association génétique de la variante avec la maladie d’Alzheimer, la définissant comme potentiel facteur protecteur. Avec ce projet nous envisageons de 1) démontrer que la variante NDP52GE réduit la formation d’enchevêtrements de Tau, la mort neuronale dans le cerveau des souris Alzheimer et améliorera ainsi les fonctions cognitives des souris 2) mettre en évidence la variante NDP52GE comme nouveau facteur de protection contre la maladie d’Alzheimer Ces données pourraient mettre en évidence « NDP52GE » comme puissant “Nettoyeur” de Tau pathologique et comme facteur.

8

HALLIEZ Sophie

Mise au point d’un modèle d’étude sur puce pour mieux comprendre pourquoi certaines régions du cerveau sont permissives à la pathologie tau et permettent sa propagation à d’autres régions du cerveau

Laboratoire : Equipe Alzheimer & tauopathies, LilNCog – Lille
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet :  Mise au point d’un modèle d’étude sur puce pour mieux comprendre pourquoi certaines régions du cerveau sont permissives à la pathologie tau et permettent sa propagation à d’autres régions du cerveau

L’idée générale du projet est de construire des réseaux in vitro en connectant différentes régions du cerveau obtenues à partir de souris transgéniques exprimant du tau humain pour ensuite observer comment les tau pathologiques associées aux différentes tauopathies se propagent et engendrent des dysfonctionnements dans ces réseaux. Pour mener à bien ce projet, il y a différentes étapes nécessaires. Nous nous concentrerons d’abord sur la maladie d’Alzheimer. Il faudra alors commencer par considérer les différentes régions séparément et voir lesquelles, pour les mêmes conditions expérimentales, sont sensibles à la forme de tau pathologique associée à la maladie d’Alzheimer après contact avec celle-ci. Nous vérifierons l’apparition de tau pathologique (traduisant la conversion de la protéine tau normale en protéine tau pathologique) et les possibles altérations de l’activité neuronale. Pour ce dernier point, nous utiliserons de toutes petites électrodes sensibles à des variations électriques de l’ordre de la dizaine de microvolts afin d’analyser l’activité neuronale. Puis différentes régions du cerveau seront connectées in vitro à l’aide d’une puce déjà mis au point au laboratoire. Cette puce comprend une chambre de culture tripartite (une région de cerveau sera placée dans chaque compartiment) permettant la croissance de connections neuronales inter-régionales ainsi que des petites électrodes incorporées au sein des trois compartiments afin d’étudier en simultanée l’activité neuronale des trois régions. Ainsi nous pourrons évaluer comment la pathologie se propage dans différents réseaux constitués chacun de trois régions du cerveau toujours en considérant l’apparition de protéine tau pathologique et les possibles altérations de l’activité neuronale mais cette fois-ci dans les trois régions en simultanée. Enfin, nous suivrons le même cheminement pour deux autres tauopathies : la paralysie supranucléaire progressive et la maladie de Pick. Ceci nous permettra in fine de mieux comprendre comment ces différentes maladies se propagent au sein du cerveau.

9

FORMAGLIO Maïté

Impact de la sérotonine dans les modifications comportementales de la DFT

Laboratoire : Centre de Recherche en Neurosciences de Lyon
Budget attribué : 99 580€
Titre du projet :  Impact de la sérotonine dans les modifications comportementales de la DFT

La DFT est une maladie apparentée à la maladie d’Alzheimer (MA). Comme la MA, elle est d’origine neurodégénérative et liée à des dépôts de protéines anormaux dans le cerveau. Le variant comportemental de DFT est souvent responsable de modifications progressives de la personnalité, de troubles du comportement invalidants tels que l’apathie, la perte d’empathie, la désinhibition (familiarité, jovialité), de troubles du comportement alimentaire ou encore de troubles du jugement. Ces symptômes sont liés à un dysfonctionnement des régions fronto-temporales, à un défaut de neurotransmission et une perte neuronale secondaires aux dépôts protéiques mais les mécanismes physiopathologiques précis sont méconnus. Des études ont montré que la sérotonine est un neurotransmetteur impliqué dans la régulation de l’humeur, la prise alimentaire et le contrôle des impulsions et du comportement. Néanmoins, peu de connaissances sont disponibles sur l’implication de la sérotonine dans la DFT. Des techniques d’imagerie non invasives telles que l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) couplée à l’IRM cérébrale permettent d’avoir une vision de l’état fonctionnel du cerveau et ainsi de mieux comprendre le fonctionnement de la neurotransmission dans les maladies neurodégénératives. La sérotonine peut être étudiée avec cette technique. Le diagnostic de la DFT repose actuellement sur des critères cliniques. Des tests psychométriques, une IRM cérébrale et si possible une ponction lombaire sont souvent réalisés. De nombreuses recherches sont également en cours afin d’identifier des biomarqueurs sanguins tels que les neurofilaments sanguins pour faciliter le diagnostic et le suivi de cette maladie. Le but de notre étude est d’explorer à l’aide de l’imagerie TEP le dysfonctionnement du système sérotoninergique dans les troubles de comportement de la DFT à l’aide de deux radiotraceurs spécifiques et complémentaires, un permettant d’étudier le transporteur de la sérotonine et l’autre d’investiguer la densité de ses récepteurs. Ces résultats seront analysés en regard des données cliniques, des échelles comportementales et du dosage sanguin des neurofilaments. Nous souhaitons donc réaliser une étude d’imagerie chez des patients diagnostiqués DFT en début de prise en charge et avant mise en place de traitement. L’étude sera proposée au patient et à sa famille par son neurologue au cours du suivi habituel. Une notice d’information sera remise et un consentement signé après réflexion par le patient s’il est d’accord pour participer. Cette étude consistera en deux visites d’imagerie TEP d’une demi-journée chacune avec un traceur différent. Des questionnaires sur le comportement et l’autonomie au quotidien seront réalisés lors d’une de ces visites ainsi qu’une prise de sang. L’imagerie TEP est une technique couramment utilisée qui consiste en l’injection intraveineuse d’un traceur radioactif qui se fixe différemment dans le cerveau selon les symptômes ou la maladie étudiée. Un scanner cérébral est ensuite réalisé pour enregistrer cette radioactivité et en faire une cartographie cérébrale. Une IRM cérébrale sera réalisée sur le même temps d’examen grâce au couplage des deux machines. La radioactivité est éliminée du corps en quelques minutes (environ deux heures). Ces données seront comparées à celles obtenues chez des volontaires sains dans une précédente étude afin d’objectiver une altération du système sérotoninergique dans la DFT et de préciser les régions cérébrales affectées. Par des analyses statistiques, nous verrons s’il existe des liens entre la sérotonine, la nature ou la sévérité des troubles du comportement, ou avec la concentration en neurofilaments. Après ces deux visites, le patient reprendra son suivi habituel, et les résultats de l’étude lui seront communiqués lorsqu’ils seront disponibles.

10

GRATUZE Maude

Comprendre les relations entre la pathologie tau et la glie pour mieux protéger les synapses

Laboratoire : Institut de NeuroPhysiopathologie – Marseille
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet :  Comprendre les relations entre la pathologie tau et la glie pour mieux protéger les synapses

L’agrégation de la protéine tau dans le cerveau est une caractéristique de la maladie d’Alzheimer (MA), et la propagation de la protéine tau agrégée est fortement corrélée avec la perte synaptique. Les synapses sont essentielles aux fonctions cérébrales et la perte synaptique dans la MA conduit à la démence. De plus, les cellules immunitaires du cerveau, connues sous le nom de microglie, jouent un rôle crucial dans la MA car elles augmentent la neurodégénérescence associée à la pathologie tau dans le cerveau. Enfin, la microglie est bien connue pour moduler les fonctions des astrocytes, cellules nourricières des neurones essentielles au bon fonctionnement des synapses. Malgré cela, les rôles et contributions des microglies et des astrocytes dans la dégénérescence des synapses associée à la pathologie tau est très mal comprise et nous voulons apporter de la lumière à cette question. Pour ce faire, nous évaluerons comment les microglies modifient les échanges entre les astrocytes et les synapses « malades » à deux niveaux : 1) nous évaluerons quelles sont les molécules qui sont produites par les astrocytes puis transmises aux synapses et comment la microglie modifie ce transfert de molécules ; et 2), nous déterminerons comment la microglie affecte les connexions physiques entre les astrocytes et les synapses. Ces expériences nous aideront à mieux comprendre les relations entre microglie, astrocytes et pathologie tau, afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour protéger les synapses dans la maladie d’Alzheimer.

11

VAN NIEL Guillaume

Un nouveau rôle pour un des suspects numéro un de la Maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris/équipe Dynamique endosomale dans les Neuropathies – Paris
Budget attribué : 100 000€
Titre du projet :  Un nouveau rôle pour un des suspects numéro un de la Maladie d’Alzheimer.

Le développement de la maladie d’Alzheimer est associé à une accumulation dans le cerveau d’une molécule toxique appelée peptide Aß qui altère le fonctionnement des neurones et se propage dans le cerveau au cours de la maladie. Notre équipe s’intéresse aux lysosomes qui jouent le rôle d’éboueurs dans la cellule (déchetterie de la cellule). Ces lysosomes sont le lieu non seulement de dégradation mais aussi de production du peptide Aß. Nos données montrent que le rôle des lysosomes, soit dans la production soit dans la dégradation du peptide Aß, dépendrait notamment de l’expression différentielle d’un même gène appelé BACE1. Dans ce projet, nous étudierons comment l’expression de ce gène diffère avec l’âge et dans des modèles murins d’Alzheimer en comparaison à des souris saines. Puis nous étudierons les mécanismes de régulation des lysosomes qui jouent dans la balance entre production et dégradation du peptide Aß, afin de mettre en avant de nouveaux acteurs impliqués dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer. Enfin nous testerons de nouvelles stratégies thérapeutiques pour accélérer la dégradation de ce peptide toxique aux dépens de sa production afin de contrer le développement de la maladie d’Alzheimer.

12

DALLEMAGNE Patrick

La sérotonine contre la maladie d’Alzheimer

Laboratoire : Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie
Budget : 100 000€
Titre du projet : La sérotonine contre la maladie d’Alzheimer

Ce projet vise à concevoir des prodrogues innovantes de principes actifs antidépresseurs afin de conférer à ces derniers, dont l’intérêt thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer est avéré, un effet supplémentaire de nature à préserver la capacité des neurones à transmettre les informations. Au total ces principes actifs d’un nouveau genre pourraient à la fois posséder une action symptomatique durable dans le temps (contrairement aux médicaments actuels), ainsi qu’un effet pouvant retarder, voire peut-être même empêcher l’évolution de la maladie vers un stade sévère. Le programme comporte une phase de création des nouvelles molécules, puis d’évaluation vis-à-vis des cibles considérées dans un état isolé. Suivront pour les molécules sélectionnées, une phase de vérification de leur intérêt potentiel sur des neurones souffrant de dégénérescence et enfin dans des modèles animaux de maladie d’Alzheimer. En cas de succès, la ou les molécules sélectionnées pourront à l’issue de ce projet entrer en phase d’étude préclinique, préalable à une évaluation chez l’Homme.

À l’issue de l’appel à projets 2022, France Alzheimer et maladies apparentées soutient 3 projets de jeunes chercheurs dans la recherche en science médicales .

Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :

1

AUGUSTIN Emma

Evaluation de la dysfonction des cellules astrocytaires dans les tauopathies

Laboratoire : Laboratoire des maladies neurodégénératives, MIRCen-Fontenay-aux-Roses
Budget : 36 000€
Titre du projet : Evaluation de la dysfonction des cellules astrocytaires dans les tauopathies

Les agrégats de la protéine Tau sont une lésion caractéristique des Tauopathies qui affectent les neurones et très souvent les astrocytes dans le cerveau. Ces dernières années, nous avons pu montrer dans des modèles animaux de Tauopathies que neurones et astrocytes échangent des formes solubles et agrégées de la protéine Tau. Les astrocytes ont un rôle essentiel dans le système nerveux central puisqu’ils régulent l’activité nerveuse, transfèrent des substrats énergétiques aux neurones, ou encore modulent le flux sanguin. Ainsi se pose la question de l’effet des Tauopathies sur les fonctions normales des astrocytes. Les objectifs de ma thèse étaient d’étudier les conséquences des Tauopathies sur les astrocytes, en analysant leur morphologie lors de la progression de la maladie et en déterminant quels gènes sont impactés. Je souhaite demander un financement pour une 4ième année de thèse pour finir de caractériser l’impact de la Tauopathie sur la morphologie des astrocytes dans 2 modèles de Tauopathie générés chez la souris. En parallèle, j’identifierai les fonctions astrocytaires altérées par la présence des formes pathologiques de la protéine Tau à partir de populations d’astrocytes isolés dans un de ces modèles. Ces données aideront à mieux comprendre le rôle joué par les astrocytes dans les Tauopathies et permettront potentiellement l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

2

GRABON Wanda

L’épilepsie, peut-elle accélérer le développement de la Maladie d’Alzheimer ? Comment le démontrer et comment empêcher cette accélération ?

Laboratoire : Centre de Recherche en Neuroscience de Lyon
Budget : 36 000€
Titre du projet : L’épilepsie, peut-elle accélérer le développement de la Maladie d’Alzheimer ? Comment le démontrer et comment empêcher cette accélération ?

De plus en plus d’études montrent que l’épilepsie et la maladie d’Alzheimer (MA) sont deux états pathologiques fortement interconnectés. En effet, on observe à la fois que les patients atteints de la MA sont plus enclins à déclencher des crises d’épilepsie que la population générale, et que les personnes déclenchant une première crise d’épilepsie à l’âge adulte ont plus de risque de développer les symptômes de la MA. Mais le lien entre les deux pathologies est encore mal compris. Dans ce projet, notre premier objectif est de mieux comprendre ce lien en recherchant si une épilepsie précoce peut accélérer l’installation de la MA dans un modèle de rats transgéniques prédisposés à la développer. Pour expliquer cette accélération, nous nous intéresserons dans un second temps à la neuroinflammation, liée à l’activation des cellules immunitaires du cerveau. Les processus neuroinflammatoires constituent des mécanismes souvent communs aux épilepsies et à la MA. Ils pourraient ainsi sous-tendre en partie le lien bidirectionnel entre les deux pathologies. Dans un second objectif, nous proposons donc de suivre ce processus de neuroinflammation dans notre modèle de rat transgénique dans le cadre d’une accélération de la MA induite par une épilepsie précoce. Enfin dans notre troisième et dernier objectif, nous proposons de cibler cette neuroinflammation en activant le récepteur aux cannabinoïdes de type 2 (CB2R) qui possède d’intéressantes propriétés permettant de moduler la réponse inflammatoire dans le cerveau. Nous espérons ainsi protéger le cerveau en empêchant l’accélération de la MA induite par l’épilepsie précoce. Ce projet offre l’opportunité de répondre pour partie à des questionnements majeurs de la communauté scientifique, qui sont de savoir précisément si une épilepsie précoce dans un contexte de vulnérabilité à la MA peut en accélérer le développement, et si des solutions pharmacologiques ciblant CB2R peuvent freiner cette accélération.

3

TESTARD Pauline

Analyse de la fibrillation, de la persistance et de la propagation toxique de la protéine Tau dans un modèle de cellules vivantes de la maladie d’Alzheimer.

Laboratoire : Laboratoire d’imagerie biomédicale multimodale BioMaps (CEA, Université Paris-Saclay, Inserm, CNRS)
Budget : 36 000€
Titre du projet : Identification de marqueurs ophtalmologiques pour le diagnostic et le pronostic de la maladie d’Alzheimer

Les lésions cérébrales présentes dans la maladie d’Alzheimer peuvent être schématiquement réparties en trois catégories : l’accumulation dans les cellules de la protéine Tau anormalement phosphorylée, les dépôts extracellulaires de peptide amyloïde 1-42 et la perte neuronale. Le diagnostic de la maladie d’Alzheimer repose dans un premier temps sur des éléments cliniques (consultation avec un neurologue, bilan neuropsychologique pour établir un profil des difficultés cognitives présentées par le patient), un bilan sanguin pour écarter certains facteurs pouvant entrainer des troubles cognitifs, et une IRM cérébrale pour écarter certains diagnostics neurologiques alternatifs et rechercher d’éventuelles diminutions de volume dans certaines régions cérébrales. Dans un second temps, des examens complémentaires capables de mettre en évidence des anomalies plus spécifiques de la maladie d’Alzheimer sont réalisés pour étayer le diagnostic. Les examens disponibles en routine actuellement sont la réalisation d’une ponction lombaire afin d’analyser le liquide céphalo-rachidien et y doser les protéines liées à la maladie (protéine Tau, dans sa forme libre et sa forme dite phosphorylée, et le peptide amyloïde 1-42) et une Tomographie par Émission de Positons (TEP) au 18-fluorodésoxyglucose (FDG), imagerie nucléaire permettant d’évaluer le fonctionnement du cortex cérébral. Ces deux examens ont l’inconvénient d’être invasifs, parfois douloureux ou source d’anxiété pour la ponction lombaire, ou onéreux et parfois difficile d’accès pour la TEP au 18- FDG.

D’autres examens existent mais ne sont disponibles en France que dans le cadre de la recherche : les imageries TEP amyloïde et TEP tau, imageries nucléaires visualisant les dépôts de protéine tau et amyloïde à l’intérieur du cerveau. Ainsi, il reste nécessaire de développer des outils qui soient à la fois fiables, accessibles en routine et non invasifs pour permettre un diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer et proposer une prise en charge adaptée aux patients. De plus, développer de tels outils est fondamental pour la recherche thérapeutique. Dans cette optique, il est également important de s’attacher à obtenir des outils pronostiques et permettant de suivre l’évolution de la maladie. Depuis quelques années des paramètres ophtalmologiques concernant en particulier la rétine (amincissement de certaines couches de la rétine, visualisation de dépôts anormaux), suscitent un regain d’intérêt comme possibles biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. Cet essor est lié au développement de nouvelles techniques d’investigations de la rétine (Tomographie en Cohérence Optique de type Spectral Domain et optique adaptative adaptée à la rétine).

Considérée comme une « fenêtre sur le système nerveux central », la rétine est une cible de choix pour le développement de biomarqueurs fiables, non invasifs et utilisables en routine. Néanmoins, l’interprétation des études menées jusqu’à présent est limitée par les critères d’inclusion des patients dont le diagnostic de maladie d’Alzheimer était parfois incertain. De plus, il reste nécessaire de confronter directement les paramètres ophtalmologiques aux marqueurs physiopathologiques dont nous disposons actuellement, afin d’en préciser la relation avec les mécanismes de la maladie, et ainsi de mieux en interpréter les résultats. L’objectif principal de ce travail de Master 2 est d’évaluer la valeur diagnostique des paramètres ophtalmologiques dans la maladie d’Alzheimer débutante rigoureusement caractérisée, par comparaison à un groupe contrôle. Un objectif secondaire sera d’étudier les corrélations entre ces paramètres ophtalmologiques et les données d’imagerie TEP tau et amyloïde, la réduction de volume du cortex cérébral en IRM cérébrale et les données cliniques. Enfin, j’étudierai la valeur pronostique des paramètres ophtalmologiques sur la rapidité de l’évolution de la maladie au cours d’un suivi de deux ans. Les données ont été acquises dans le cadre d’une étude clinique qui pendant 2 ans a suivi un groupe de sujets atteint de maladie d’Alzheimer et un groupe de sujets contrôles.

Tous les participants ont eu à l’inclusion un examen neurologique et neuropsychologique complet, une imagerie par IRM cérébrale, une imagerie TEP-tau et une imagerie TEP-amyloïde. Tous les sujets ont été suivis annuellement pendant 2 ans avec un bilan neuropsychologique et un examen neurologique similaires à celui proposé à l’inclusion. En fin d’étude, après 2 ans de suivi, une seconde IRM cérébrale et une TEP-tau ont été acquises. Un suivi ophtalmologique de 2 ans ponctué par des visites semestrielles a été proposé à l’Institut de la vision. Chaque visite débutait par un examen ophtalmologique afin d’écarter une éventuelle pathologie ophtalmologique sous-jacente, puis les analyses des paramètres ophtalmologiques plus spécifiques étaient réalisées dont la tomographie en cohérence optique et l’optique adaptative adaptée à la rétine.

Dans un premier temps, nous extrairons et analyserons les différentes données acquises.
Dans un second temps, nous comparerons à l’inclusion les marqueurs ophtalmologiques entre le groupe de patients atteints de maladie d’Alzheimer et le groupe de sujets témoins. Nous étudierons les liens qui peuvent exister entre ces marqueurs rétiniens et des données cliniques (résultats aux tests neuropsychologique et en particulier l’atteinte de la mémoire épisodique).
Nous nous intéresserons également aux corrélations entre les paramètres ophtalmologiques et les marqueurs physiopathologiques en imagerie (TEP-PiB et TEP-tau) et biologiques (biomarqueurs protéiques dans le LCR). Le rôle pronostique des marqueurs ophtalmologiques sur le déclin cognitif et sur la progression de l’atrophie cérébrale et de la charge tau évaluée par la TEP sera également étudié. Ces différentes analyses permettront de mieux préciser la place potentielle de ces marqueurs ophtalmologiques pour le diagnostic et le suivi de la maladie d’Alzheimer.

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