La recherche thérapeutique est très active dans le champ de la maladie d’Alzheimer même si, pour l’heure, il est toujours impossible d’enrayer ou de reverser les processus pathologiques en cause.

Fin 2017, 458 essais cliniques étaient en cours dans le monde, dont 77 en France.

L’objectif principal de la recherche thérapeutique est le développement de nouveaux médicaments :

  • Plus efficaces que les quatre molécules « anti-Alzheimer » actuellement sur le marché.
  • Plus spécifiques qui permettraient de freiner voire de bloquer la progression de la maladie ou même son apparition.

Qu’est-ce qu’un essai clinique ?

L’étude des effets d’une molécule chez l’Homme obéit à des règles strictes avant toute  commercialisation. Cette procédure, organisée en quatre phases, vise à mesurer le rapport bénéfice / risque d’un traitement.

Sans la recherche clinique, impossible de mettre à disposition des patients des nouveaux traitements plus efficaces et  d’ambitionner une thérapie performante. Sans elle, difficile d’enrichir les connaissances scientifiques sur une pathologie.

Tous les médicaments actuellement sur le marché ont donc été préalablement testés et validés dans le cadre d’essais cliniques. Sur 100 médicaments testés, un seul, en moyenne, sera finalement mis sur le marché (source : laboratoire Biogen). Cette expérimentation voit se succéder plusieurs phases jusqu’à l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché et sa commercialisation.

Les essais de phase 1, qui durent entre 1 et 2 ans, incluent en général un petit nombre de personnes malades (entre 10 à 40). Il s’agit le plus souvent de la première administration d’un médicament à l’Homme. Ces essais visent à étudier la tolérance au médicament et à définir la dose et la fréquence d’administration optimales pour les phases suivantes.

Les essais de phase 2, concernant 40 à 80 patients en moyenne, doivent confirmer l’activité clinique préliminaire et/ou pharmacologique du médicament à la dose recommandée. Ces essais durent généralement entre 2 et 3 ans.

Les essais de phase 3, dits essais comparatifs,  comparent le nouveau médicament à un traitement standard afin de démontrer son efficacité. Ces essais incluent plusieurs centaines, voire plusieurs milliers de personnes malades et durent au moins quatre à cinq ans. Seuls des résultats de phase 3 positifs peuvent permettre au promoteur de demander l’autorisation de mise sur le marché auprès des autorités de santé de référence.

Une fois commercialisés, les médicaments continuent d’être suivis et analysés, afin d’identifier tout effet secondaire grave et/ou inattendu. On parle de pharmacovigilance ou de phase 4.

L’enrichissement des connaissances peut également se résumer en quatre points essentiels :

– S’assurer que la molécule testée trouve sa cible

Cette précaution fait suite aux problèmes rencontrés par les chercheurs qui constataient que la molécule candidate n’arrivait pas en quantité assez importante jusqu’au cerveau pour pouvoir obtenir un effet thérapeutique significatif. Pour corriger cet écueil, les biologistes et les chimistes responsables du « design » des molécules doivent maintenant trouver le moyen de permettre aux molécules candidates d’accéder au cerveau. Le projet de recherche centré sur les anticorps de lama et porté par l’équipe du Pr Lafaye (soutenue par France Alzheimer et maladies apparentées) agit en ce sens.

Lab'Alz

Le lama de Troie

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– S’assurer que la molécule candidate n’engage que la cible thérapeutique voulue

Il faut veiller à ce que la molécule candidate n’agisse pas sur des processus pathologiques autres que celui de la maladie d’Alzheimer ou d’une pathologie apparentée. Les chercheurs ont observé que des molécules appelées inhibiteurs de la gamma-secretase, pouvaient aggraver une DMLA chez les patients alors qu’elles permettent de diminuer la production de peptide amyloïde.

– Les essais cliniques doivent s’appuyer sur des groupes contrôles robustes

Plus le nombre de patients inclus est important, plus l’analyse statistique permettra de mettre en évidence des variations faibles. Les essais doivent également être mieux contrôlés. Comprenez qu’il faut inclure des patients homogènes pour pouvoir effectuer des comparaisons pertinentes.

– Une intervention thérapeutique plus tôt

Les premières modifications biologiques liées à l’installation de la maladie interviennent 15 à 20 ans avant l’apparition des symptômes. Pour les chercheurs, l’objectif est d’améliorer le recrutement des patients à des stades précoces de la maladie.

Les espoirs thérapeutiques

L’immunothérapie
Cette stratégie consiste à utiliser des anticorps pour supprimer l’accumulation du peptide amyloïde.

L’anticorps Aducanumab, développé par la société pharmaceutique Biogen (Cambridge, Massachusetts), a pour cible les fragments de protéine bêta-amyloïde. Le traitement expérimental à base d’Aducanumab a permis de ralentir et même de stabiliser le déclin cognitif chez une partie des patients ayant pris les plus fortes doses du médicament. Mieux, le taux d’amyloïde a même diminué chez certains patients.

Mais parler d’un nouveau traitement pour ralentir l’évolution de maladie d’Alzheimer est encore « très prématuré », puisque les effets secondaires et l’efficacité définitive de l’Aducanumab doivent être vérifiés. Ce traitement est actuellement à l’essai au Centre Mémoire de Ressource et de Recherche Paris Nord Lariboisière.

Retrouvez la liste des CMRR ici 

Les inhibiteurs de BACE
L’enzyme BACE (Bêta-sécrétase) est directement impliquée dans la production des peptides amyloïdes. En conséquence, bloquer son activité est considérée comme une approche thérapeutique prometteuse dans la cadre de la MA. Plusieurs laboratoires misent sur une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de BACE. Des essais cliniques sont actuellement en cours en France et à l’international.

Les inhibiteurs de Glutamate

Une étude publiée mi-janvier 2016 dans le très sérieux Scientific Reports (l’étude complète en anglais est accessible ici) par la start-up française Pharnext montre qu’il est possible de limiter « les effets toxiques d’un neurotransmetteur, le glutamate, produit en quantité excessive par les neurones en présence du peptide amyloïde (A-bêta), protéine pathologique liée à la maladie ».

La thérapeutique avancée par l’étude de Pharnext est basée sur l’utilisation combinée de deux médicaments : l’Acamprosate et le Baclofène. L’utilisation en duo de ces médicaments aurait en effet permis une amélioration, chez la souris, des performances cognitives et « réduit la perte de leurs neurones ainsi que les marqueurs de l’inflammation caractéristiques de la maladie ». Après des résultats encourageants chez l’animal, une quarantaine de patients, au stade débutant de la maladie, ont reçus ce traitement pendant trois mois. En réalité, chacun d’eux a reçu le traitement pendant un mois puis un placebo pendant un mois puis à nouveau le traitement pendant un mois. « Pendant le premier mois, les patients ont récupéré de la mémoire ; lors de l’arrêt, ils rechutaient mais ne revenaient pas à l’état antérieur ; puis, quand ils recevaient à nouveau le traitement, ils s’amélioraient à nouveau », explique Daniel Cohen, fondateur de Pharnext.

Plus que l’évolution freinée de la maladie, la nouveauté se situe donc plutôt dans l’amélioration des fonctions cognitives. Les résultats des essais cliniques devraient être connus prochainement. Une chose est sûre : l’intérêt de cette « bithérapie » faisant appel à des médicaments déjà connus,  est la possibilité  d’accélérer la potentielle mise sur le marché.

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