1

Dr Anne-Laurence Boutillier

De nouvelles pistes génétiques pour renforcer les connexions neuronales dans le cerveau malade

En plus de certains facteurs de risques (alimentation, activité physique, etc.), des facteurs génétiques pourraient intervenir dans le développement de la maladie. L’expression des gènes est, entre autres, régulée par l’interaction de certaines protéines avec l’ADN. Or, dans la maladie d’Alzheimer, la régulation des gènes est perturbée et causerait un défaut de connexions neuronales et la perte de mémoire chez les patients. De nouvelles études menées par l’équipe du Dr Anne-Laurence Boutillier (Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives, à Strasbourg) prouvent que les capacités cognitives des souris malades peuvent être améliorées en modulant l’action d’une protéine régulatrice.

Avec le soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, l’équipe va poursuivre ses recherches sur ce mécanisme de contrôle dans le but de rétablir une expression « saine » des gènes dans les neurones malades. L’équipe souhaiterait également mener des tests précliniques et préciser l’efficacité de cette protéine sur les fonctions cognitives des patients âgés.

2

Dr Chiara Zurzolo

Quel est le mécanisme de propagation de la protéine Tau ?

Le comportement de la protéine Tau est perturbé dans la maladie d’Alzheimer : cette protéine normalement individuelle se regroupe et forme des agrégats. La progression de la maladie d’Alzheimer est associée, entre autre, à la propagation de ces agrégats dans le cerveau. À ce jour, ce processus de diffusion reste méconnu. Des expériences menées par l’équipe du Dr Chiara Zurzolo (Institut Pasteur, Paris) montrent que les protéines Tau pourraient utiliser des points de communication entre neurones pour se propager de cellules en cellules. Les protéines Tau profiteraient alors de la machinerie utilisée par les neurones pour la transmission des informations.

Peut-on stopper la propagation des agrégats en agissant sur la machinerie de communication entre neurones ? Soutenue par France Alzheimer et maladies apparentées, l’équipe ambitionne de répondre à cette question en caractérisant le mécanisme de propagation de Tau. Il s’agira de mettre en lumière les processus moléculaires participant à la progression des troubles cognitifs.

3

Dr Elsa Suberbielle

Moduler la neuro-inflammation : une nouvelle piste pour lutter contre les cassures de l’ADN ?

Dans les neurones sains, des cassures accidentelles de l’ADN sont réparées par des protéines protectrices telles que la protéine BRCA1. Cependant, avec la maladie d’Alzheimer, certaines lésions de l’ADN sont difficiles à réparer et peuvent impacter la mémoire ou l’apprentissage. Dans les neurones malades, une absence anormale de la protéine BRCA1 a été démontrée, et serait induite par les facteurs inflammatoires. L’hypothèse de l’équipe du Dr Elsa Suberbielle (Centre de physiopathologie Toulouse-Purpan) suppose que le défaut de réparation des cassures de l’ADN est causé initialement par la neuro-inflammation.

Ce travail, soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées à hauteur de 100 000 €, permettra d’étudier le mode d’action des facteurs inflammatoires sur la dégradation de BRCA1. Les chercheurs souhaitent également prévenir les cassures de l’ADN en agissant directement sur l’inflammation. Des tests cellulaires et moléculaires seront effectués, ainsi que des tests cognitifs sur les animaux modèles de la maladie. Cette étude apportera de nouvelles informations concernant les mécanismes inflammatoires intervenant dans le déclin cognitif.

4

Dr Freddy Jeanneteau

Les conséquences du stress sur la neuro-inflammation

Dans la maladie d’Alzheimer, l’inflammation autour des neurones est liée au développement des troubles de la mémoire. La modulation de la neuro-inflammation reste une approche prometteuse étudiée par les chercheurs pour lutter contre la progression de la maladie. Les glucocorticoïdes, molécules naturellement anti-inflammatoires, deviennent neurotoxiques chez les personnes malades. Pour cause, elles s’accumulent dans les neurones qui ne sont plus sensibles à leurs propriétés anti-inflammatoires. Est-il possible de restaurer les capacités anti-inflammatoires des glucocorticoïdes en agissant directement sur les neurones? C’est sur cette question que se base le projet du Dr Freddy Jeanneteau (Institut de génomique fonctionnelle, Montpellier).

Son équipe a identifié un nouveau mécanisme moléculaire identifiant le stress comme le facteur principal impliqué dans la désensibilisation aux glucocorticoïdes. L’étude financée par France Alzheimer et maladies apparentées consiste maintenant à identifier de nouvelles pistes pour résoudre le problème de la résistance aux glucocorticoïdes. Les stratégies pour restaurer l’activité de ces molécules anti-inflammatoires devraient limiter la progression de la maladie d’Alzheimer.

5

Dr Catheline

Les troubles du sommeil : des premiers signes de la maladie d’Alzheimer ?

Le diagnostic tardif de la maladie d’Alzheimer pourrait en partie expliquer l’inefficacité des traitements médicamenteux. La présence de biomarqueurs précoces permettrait d’adapter un traitement contre les atteintes neurodégénératives. Les chercheurs ont montré que des perturbations du sommeil constitueraient un facteur de risque important de la maladie d’Alzheimer. Une privation de sommeil peut s’associer à une mauvaise connexion des neurones, impactant ainsi les fonctions cognitives chez l’Homme. Déceler les troubles du sommeil chez les personnes âgées permettra-t-il de détecter précocement la maladie d’Alzheimer ? C’est la question posée par l’équipe du Dr Catheline (Institut de neurosciences cognitives et intégratives, à Bordeaux) qui, soutenue par France Alzheimer et maladies apparentées, souhaite démontrer que les altérations du sommeil peuvent être des signes précurseurs (biomarqueurs) de la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs vont étudier les troubles du sommeil et mesurer les modifications cérébrales (IRM, tests de mémoire) pour chaque patient. Un suivi sur plusieurs années permettra de mieux comprendre les liens existants entre la qualité du sommeil et la maladie d’Alzheimer, et de proposer des actions afin de ralentir la progression de la maladie. Cette étude apportera des éléments complémentaires à celle du Dr Rauchs, également soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées.

6

Dr Géraldine Rauchs

Améliorer la qualité du sommeil réduirait le risque de déclin cognitif ?

Dès les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, les troubles du sommeil apparaissent chez les patients. Les chercheurs ont démontré que ces troubles peuvent affecter les capacités cognitives, notamment la conservation des souvenirs. Et pour cause, ils seraient associés aux dépôts des peptides ß-amyloïde qui sont responsables de la pathologie. L’impact de la qualité du sommeil sur la consolidation des souvenirs reste un phénomène mal expliqué sur un plan moléculaire. Les premières recherches de l’équipe du Dr Géraldine Rauchs ont mis en évidence que certaines phases du sommeil sont cruciales pour l’élimination du peptide ß-amyloïde.

Avec le soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, les chercheurs souhaitent caractériser les processus d’élimination des peptides en examinant les modifications des fonctions cérébrales (volume de l’hippocampe, dépôts amyloïdes) en fonction de la qualité de sommeil (rythme cardiaque, mouvements corporels) chez l’Homme. Cette étude permettrait de mettre en avant l’importance de la qualité du sommeil afin de réduire les risques de développement de la maladie d’Alzheimer. Elle apportera des éléments complémentaires à celle du Dr Catheline, également soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées.

7

Dr Guillaume Vallet

Diminuer le stress pour améliorer les performances cognitives ?

Le stress est un facteur de risque pour certaines pathologies cérébrales. Son influence sur le développement de la maladie d’Alzheimer est souvent évoquée, mais n’a jamais été mesurée précisément. L’équipe du Dr Guillaume Vallet (Laboratoire de psychologie sociale et cognitive, Clermont-Ferrand) souhaite évaluer l’influence de différents degrés de stress sur les performances cognitives des personnes malades. L’objectif du projet, soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées, est double : les chercheurs définiront une mesure du stress qui permettra de relier ce facteur au déclin cognitif, puis ils testeront l’efficacité d’une diminution du stress sur la progression de la maladie grâce à des exercices de relaxation et de méditation. L’étude portera sur 40 patients qui effectueront une série de tests cognitifs évaluant la perception visuelle, la mémoire épisodique ou les connaissances. Le niveau de stress sera mesuré par la fréquence cardiaque et par le taux d’hormones de stress. Mesurer de façon précise le stress et son impact sur les performances cognitives permettra de mettre en place des stratégies efficaces pour améliorer le bien-être des patients. Ce projet apportera des éléments complémentaires à celui du Dr Vyas, soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées.

8

Dr Jérôme Braudeau

Un test sanguin permet-il de diagnostiquer la maladie d’Alzheimer au stade précoce ?

La maladie d’Alzheimer est généralement diagnostiquée à un stade avancé de la maladie, alors que celle-ci se déclare biologiquement de nombreuses années (parfois 15 ans) avant sa détection. Le développement de nouveaux outils permettant de détecter la maladie au stade précoce donnerait plus de chance à l’efficacité d’un traitement. Dans l’objectif d’améliorer le diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer, l’équipe du Dr Jérôme Braudeau a effectué ses travaux de recherche à partir d’un modèle animal reproduisant fidèlement la progression de la maladie humaine.

Le projet, grâce au soutien de France Alzheimer et maladies apparentées, vise donc à explorer la présence de marqueurs diagnostiques tels que les facteurs génétiques liés à la maladie d’Alzheimer par une technique non invasive. Des premiers résultats ont mis en évidence que certains facteurs sont détectables par une simple prise de sang au stade précoce de la maladie. L’équipe doit poursuivre ses recherches et confirmer ces résultats préliminaires. Cette étude apporte de nouvelles perspectives pour diagnostiquer la maladie d’Alzheimer au stade précoce.

9

Dr Magalie Bonnet

Comment évolue le lien affectif entre aidant / personne malade ?

La maladie d’Alzheimer impacte la qualité de vie des personnes malades mais également celle des aidants qui sont plus fragilisés que le reste de la population sur un plan physique et psychologique. Le lien affectif entre aidant/personne malade, peu étudié, est d’autant plus perturbé que la maladie affecte la sphère comportementale. L’équipe du Dr Magalie Bonnet (Laboratoire de psychologie, Besançon) a souhaité étudier l’évolution de ce lien au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer. Les travaux de recherche, soutenus par France Alzheimer et maladies apparentées, concerneront 50 aidants et seront menés sur une durée de 36 mois. Des entretiens seront menés régulièrement tous les 6 mois et la situation des aidants sera mesurée à l’aide d’une échelle spécifique. Cette échelle prend en compte le stress vis-à-vis du changement de comportement de la personne malade, les émotions perçues et le rôle de l’aidant. Les chercheurs souhaitent ainsi identifier les périodes de difficultés et les besoins de soutien rencontrés par l’aidant. Cette étude permettra de prévenir la dégradation de l’état de santé des aidants en proposant une prise en charge optimisée et en ajustant les dispositifs actuels.

10

Dr Maribel Pino

Une expérience de cinéma interactif pour tous

Le bien-être et la socialisation des personnes malades restent très importants tout au long de leur accompagnement. Une des principales difficultés rencontrées par les familles est qu’il existe peu de loisirs adaptés permettant de faire participer pleinement les personnes malades. L’équipe du Dr Maribel Pino a choisi de développer un mode de cinéma interactif unique en France : le Cinémoire. Ce projet sera adapté aux personnes souffrant d’un déficit cognitif grâce à l’implication des familles, des professionnels et des personnes malades dans sa conception. Le programme Cinémoire favorisera les réactions (verbales et non verbales) des patients et fera intervenir un animateur pour faciliter les échanges avec les familles lors du visionnage du film. Les chercheurs soutenus par France Alzheimer et maladies apparentées souhaitent favoriser les émotions positives chez les participants, dans le but d’améliorer leur bien-être et les liens sociaux.

11

Dr Pardossi-Piquard

Sur les traces d’un nouvel acteur impliqué en amont du peptide ß-amyloïde

Dans la maladie d’Alzheimer, la formation du peptide ß-amyloïde résulte d’une succession de coupures mal effectuées d’une protéine présente dans les neurones. Dans les dernières étapes de cette chaîne, la coupure d’un fragment, appelé C99, libère le peptide ß-amyloïde. La présence du fragment C99 dans le cerveau cause une modification fonctionnelle des cellules et altère la connexion entre les neurones. Ce fragment est détecté plus précocement que le peptide ß-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer. Le Dr Pardossi-Piquard (Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire, Valbonne) émet donc l’hypothèse que le peptide ß-amyloïde n’est pas le seul responsable de la formation des plaques amyloïdes : le fragment C99 serait un acteur précoce de la maladie d’Alzheimer contribuant à la pathologie.

Son équipe s’est alors fixée pour objectif d’étudier le rôle de C99 sur le déclin cognitif à travers des approches génétiques, pharmacologiques et comportementales dans plusieurs modèles de souris mimant la maladie d’Alzheimer. Les résultats de ce projet, soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées à hauteur de 100 000 €, pourraient permettre de démontrer un rôle essentiel et précoce de C99 dans la cascade d’événements conduisant à la maladie d’Alzheimer.

12

Dr Sylvaine Artero

Un excès de sucre augmenterait le risque de développer la maladie ?

Depuis plusieurs années, les chercheurs nous mettent en garde contre le déséquilibre alimentaire qui impacte négativement notre santé. Une consommation excessive de sucre, sur une courte période, constitue un facteur de risque pour le développement des troubles cognitifs. Elle favoriserait l’accumulation du peptide ß-amyloïde autour des neurones et interviendrait dans la progression de la maladie d’Alzheimer chez les animaux. Cependant, l’impact de cette surconsommation de sucre à long terme n’est pas connu sur le cerveau humain. Le projet de recherche, mené par l’équipe du Dr Sylvaine Artero (Unité de neuropsychiatrie : études épidémiologiques et cliniques, à Montpellier) et soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées à hauteur de 100 000 €, vise donc à déterminer si une consommation élevée de sucre sur une longue période est associée à la survenue du déclin cognitif et de la maladie d’Alzheimer.

L’évolution, sur une durée déterminée, de la quantité de sucre consommée sera effectuée sur une population de personnes âgées. Les chercheurs mettront ces paramètres en lien avec les modifications cérébrales et l’apparition de certains biomarqueurs chez les participants. Cette étude unique apportera de nouveaux éléments concernant les facteurs de risques sur le développement de la maladie d’Alzheimer.

13

Dr Sheela Vyas

La pathologie Tau peut-elle être aggravée par le stress et l’inflammation ?

Le stress quotidien peut avoir de nombreux effets néfastes qui favorisent le développement de certaines maladies. Dans la maladie d’Alzheimer, le stress accélère l’apparition des plaques amyloïdes et aggrave les troubles cognitifs. Une exposition prolongée au stress serait étroitement liée à la neuro-inflammation présente dans le cerveau des animaux malades. Les glucocorticoïdes sont des médiateurs de la réponse au stress et sont connus pour induire des réponses anti-inflammatoires. En cas de stress chronique, les glucocorticoïdes s’accumulent dans les neurones et perdent ces fonctions bénéfiques. Des études précédemment menées par l’équipe du Dr Sheela Vyas (Département Neurosciences Paris Seine) ont montré que le stress était directement associé à l’accumulation des agrégats Tau dans les neurones.

Le projet de recherche soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées vise donc à explorer les processus moléculaires et cellulaires reliant le stress, les glucocorticoïdes et l’agrégat de Tau. Cette étude devrait permettre de réduire les troubles causés par Tau par une diminution du stress. Ce projet apportera des éléments complémentaires à celui du Dr Vallet, également soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées.