L’appel à projets sciences médicales 2018 vient de s’achever. Onze projets ont été retenus et recevront donc un financement de France Alzheimer et maladies apparentées.

Les causes expliquant l’apparition de la maladie d’Alzheimer restent encore très mal connues. D’où l’importance, pour France Alzheimer et maladies apparentées, de soutenir financièrement la recherche. Cette année encore, l’appel à projets sciences médicales a reçu de nombreuses candidatures. Onze projets ont finalement été retenus et se voient donc attribuer une bourse de la part de l’Association. Cette année encore, un million d’euros seront donc investis pour aider ces chercheurs. Découvrez, ci-dessous, la liste des lauréats et une courte présentation des projets retenus :

Etude des neutrophiles chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer : aspects mécanistiques et valeur pronostique

1

Pr Carole ELBIM

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Centre de Recherche Saint-Antoine (Paris)

Titre original : Implication des neutrophiles dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer: bases mécanistiques et valeur pronostique

Les réponses inflammatoires systémiques ont été impliquées dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Les neutrophiles (PN), cellules immunes présentes dans le sang circulant, peuvent conduire en cas de stimulation excessive à une réponse inflammatoire systémique inappropriée. Nous avons récemment montré des altérations de ces cellules chez des patients atteints de MA. Notre objectif est de déterminer l’origine de ces altérations, leur impact sur les processus inflammatoires au cours de la MA et leur utilité en tant que marqueur prédictif de la rapidité d’évolution de la maladie. Ce projet devrait ouvrir de nouvelles perspectives de développement de stratégies thérapeutiques innovantes basées sur la modulation des PN.

Validation de l’intérêt clinique pour prédire la charge amyloïde cérébrale et l’évolution vers la maladie d’Alzheimer d’un marqueur amyloïde dans le sang par une technique innovante adaptable à la pratique clinique de routine.

2

Dr Audrey GABELLE DELOUSTAL

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Centre Mémoire Ressources Recherche (Montpellier)

Titre original : Validation de bio marqueurs plasmatiques amyloïde en multi-cohortes

L’utilisation des biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) ou de l’imagerie moléculaire (PET-amyloïde Aß) a amélioré la performance diagnostique, mais leurs utilisations à grande échelle ne sont pas concevables. Grâce aux techniques de protéomique innovantes, la mesure d’un marqueur sanguin amyloïde (APP)669–711/Aß42) permet de prédire la présence de dépôts amyloïdes cérébraux avec une performance jamais atteinte à ce jour. Nous souhaitons importer cette technologie et valider l’utilité clinique de ce marqueur plasmatique dans 5 cohortes françaises complémentaires. Notre expertise en protéomique et nos collaborations sont le garant de la faisabilité de ce projet et de la validation rapide de ce marqueur sanguin innovant en France.

Est-ce que le peptide Aeta, nouvellement identifié, peut représenter un neuromodulateur physiologique ?

3

Dr Hélène MARIE

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (Valbonne)

Titre original: Does the newly identified APP peptide Aeta represent a physiological neuromodulator?

La cause de la maladie d’Alzheimer reste mal connue. En phase précoce, les troubles de mémoire sont notamment dus à la dysfonction des synapses, contacts entre neurones. En 2015, nous avons découvert l’existence d’un peptide (groupe d’acides aminés), nommé Aeta, qui modifie la fonction des synapses. Aeta est probablement impliqué dans la maladie car il est dérivé d’une protéine clé, mutée dans les formes génétiques d’Alzheimer. En partenariat avec une équipe Allemande et une start-up privée, nous allons étudier en détail la bioactivité d’Aeta dans le cerveau de souris et élucider les mécanismes de son activité à la synapse. Cette étude permettra à long terme de mieux comprendre la perte synaptique caractéristique de la maladie d’Alzheimer.

La dégénérescence neuronale pourrait-elle être ralentie en jouant sur l’activité d’une enzyme qui modifie le cytosquelette ?

4

Dr Marie-Jo MOUTIN

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Grenoble Institut des Neurosciences (La Tronche)

Titre original: Could degenerative process be slowed down by a modulation of TCP activity ?

Les épines dendritiques sont le siège de la communication nerveuse. Leurs perte ou modifications morphologiques apparaissent tôt dans les maladies dégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et sont corrélées à une déficience cognitive. La genèse et le maintien des épines dépendent du cytosquelette neuronal et en particulier d’une entrée de microtubules dynamiques dans l’épine. Nous avons récemment identifié des enzymes recherchées depuis 40 ans capables de modifier les microtubules et ainsi de moduler leur dynamique. Nous proposons de tester l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de ces enzymes (désormais envisageable) pourrait limiter la perte des épines dendritiques et ainsi la dégénérescence neuronale.

Rôle physiologique de l’APP, protéine mutée dans la maladie d’Alzheimer

5

Pr Christophe MULLE

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Université de Bordeaux

Titre original : Fonctions de l’APP présynaptique

Les formes familiales précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) sont causées par des mutations sur 3 gènes appelés APP, PS1 et PS2. Ces gènes codent pour des protéines dont la fonction physiologique chez les sujets non porteurs de la mutation est très mal connue. Nous partons du principe qu’il est essentiel de connaitre ces fonctions « normales » pour une évaluation physiopathologique globale de la maladie. Ce projet vise à établir si la protéine APP joue un rôle dans l’efficcité des connections au niveau des zones de contact entre neurones appelées synapses. Nous étudierons si l’APP régule la libération des messagers chimiques, et quelles en sont les conséquences sur l’activité de circuits neuronaux impliqués dans la mémoire.

Caractérisation d’un knock-in conditionnel du mutant chmp2Bintron5 permettant l’identification fonctionnelle des populations neuronales impliquées dans la démence fronto-temporale

6

Dr Frederique RENE

Montant de la bourse attribuée : 50 000€
Faculté de médecine (Strasbourg)

Titre original : Caractérisation d’un knock-in conditionnel du mutant chmp2Bintron5 permettant l’identification fonctionnelle des populations neuronales impliquées dans la démence fronto-temporale

La démence frontotemporale (DFT) est la deuxième démence la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Il n’existe à ce jour aucun traitement. Cette maladie neurodégénérative touche principalement des neurones du cortex mais d’autres populations de neurones du cerveau dégénèrent également. Le rôle exact de ces autres neurones reste flou. Dans ce projet nous utiliserons des souris qui expriment une mutation du gène CHMP2B responsable de la DFT chez l’homme. Il sera possible chez ces souris d’éliminer sélectivement la mutation dans des populations neuronales qui normalement dégénèrent et d’en étudier les conséquences.

Les données obtenues mettront en évidence le rôle de populations neuronales spécifiques pour un symptôme donné.

Étude du rôle de la détyrosination de la tubuline dans la maladie d’Alzheimer

7

Pr Krzysztof ROGOWSKI

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Institut de Génétique Humaine (Montpellier)

Titre original : Microtubule detyrosination in AD

Les pathologies neurodégénératives de type Alzheimer et les maladies apparentées entraînent une détérioration progressive des cellules nerveuses provoquant des symptômes de démences. À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement  permettant de guérir de la démence ou d’en modifier l’évolution. La récente découverte des enzymes responsables de la détyrosination de la tubuline permet l’étude fonctionnelle de ces enzymes dans la maladie d’Alzheimer. Ce programme de recherche permettra d’évaluer cette cible pour le traitement des maladies neurodégénératives en restaurant la distribution de la protéine Tau sur les microtubules.

Impact du mode de vie à partir de la quarantaine sur l’apparition et l’évolution de la maladie d’Alzheimer : quels facteurs privilégier et à partir de quel âge ?

8

Dr Cécilia SAMIERI

Montant de la bourse attribuée : 98 888€
Bordeaux Population Health Research Center INSERM U1219 (Bordeaux)

Titre original: Relations dynamiques entre trajectoires de mode de vie, cognition et biomarqueurs de la cascade neuropathologique de l’Alzheimer

La prévention de la Maladie d’Alzheimer pourrait reposer sur l’amélioration du mode de vie (comme la nutrition). Toutefois, on ne dispose pas encore de feuille de route : y-a-t-il des bonnes habitudes à associer ? A partir de quel âge ? Nous proposons une approche méthodologique fondée sur des modèles statistiques innovants pour décrire l’évolution des modes de vie depuis la quarantaine dans deux grandes cohortes et comprendre quand et comment elle modifie l’évolution de la maladie.

Caractérisation des troubles de la mémoire progressifs non directement causés par la maladie d’Alzheimer

9

Pr Marie SARAZIN

Montant de la bourse attribuée : 100 000€
Centre hospitalier Saint Anne (Paris)

Titre original: Amyloid and Tau PET imaging coupled with 7T MRI in amnestic patients

La principale cause de troubles progressifs de la mémoire est la maladie d’Alzheimer (MA), dont les mécanismes exacts ne sont pas connus, freinant pour l’instant le développement de traitements curatifs. D’autres maladies peuvent aussi occasionner des troubles de la mémoire mimant ceux rencontrés dans la MA. Les mécanismes biologiques responsables d’une amnésie sont donc hétérogènes. Cette étude vise à identifier les causes des amnésies non directement causées par la MA. Pour cela, nous analyserons les dépôts anormaux de protéine tau et amyloïde, les deux protéines impliquées dans la MA, par une technique de tomographie par émission de positons. L’enjeu est de mieux diagnostiquer les causes du déficit cognitif pour mieux le traiter.

Relevance de la dynamique endo-lysosomale dans le métabolisme du peptide Aß.

10

Dr Guillaume VAN NIEL

Montant de la bourse attribuée : 50 000€
Centre Psychiatrie et Neurosciences (CPN) ( Paris)

Titre original : Relevance de la dynamique endo-lysosomale dans le métabolisme du peptide Aß.

Le développement de la maladie d’Alzheimer est associé à une accumulation dans le cerveau d’une molécule toxique appelée peptide Aß qui, en se propageant, altère le fonctionnement des neurones. Notre équipe s’intéresse aux lysosomes qui agissent comme la déchetterie des cellules. Nos données montrent que les lysosomes sont capables non seulement de dégrader mais aussi de produire le peptide Aß. Ainsi, en étudiant les mécanismes de régulation des lysosomes dans les neurones, nous espérons identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour stopper la production de ce peptide toxique ou pour accélérer sa dégradation afin de proposer des nouveaux traitements de la maladie d’Alzheimer.

Réparer les neurones à parvalbumine pour retrouver la mémoire dans la maladie d’Alzheimer.

11

Pr Laure VERRET

Montant de la bourse attribuée : 90 000€
Université Paul Sabatier (Toulouse)

Titre original : Rétablir la matrice des interneurones pour restaurer la mémoire dans un modèle de la maladie d’Alzheimer

Dans notre cerveau, les neurones à parvalbumine (PV) jouent un rôle clé dans le maintien des souvenirs. Après un apprentissage, ces neurones s’entourent d’une gangue, appelée PNN, dont la présence assure la stabilité du souvenir nouvellement acquis. Nous avons montré que ces PNN étaient largement absents dans le cerveau de souris modèles de la maladie d’Alzheimer. Ici, nous nous proposons d’étudier les conséquences de cette absence sur l’activité du cerveau et la mémoire de ces souris. Nous allons également pousser les PNN à se former dans le cerveau de souris Alzheimer, grâce à l’injection d’une molécule qui provoque leur apparition pendant le développement du cerveau, et évaluer si cela permet d’améliorer la mémoire des animaux