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« Les échecs passés peuvent être expliqués »

Mise à jour le 18 Décembre 2015
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Plusieurs étapes doivent encore être franchies avant le développement d’une solution thérapeutique efficace. Eclairages avec le Dr Pierre Aucouturier*, immunologiste.

France Alzheimer : Que manque-t-il aujourd’hui pour mettre en place un vaccin efficace ?
Pierre Aucouturier : « Des connaissances. Et bien sûr des moyens avec des financeurs qui comprennent que des retombées ne seront pas là à court terme et qui acceptent, dans un premier temps, de donner de l’argent pour une recherche cognitive, non finalisée. »
 
France Alzheimer : Vous avez mené un projet de recherche, soutenu par France Alzheimer et maladies apparentées, pour optimiser les stratégies vaccinales contre la maladie…
P. A. : « Les objectifs étaient de mieux comprendre les potentialités du système immunitaire pour protéger de la maladie d’Alzheimer. C’est un ensemble de populations T qui nous ont intéressées, les cellules T CD4+, car elles constituent une « plaque tournante » des réponses immunitaires adaptatives. 
La première de nos études, financée par France-Alzheimer et maladies apparentées et conduite principalement par Guillaume Dorothée, a permis de démontrer que les réponses cellulaires T CD4+ contre le peptide Abéta sont fortement conditionnées par le fond génétique des sujets. Cette étude a aussi mis le doigt sur une population de cellules T particulières, les cellules T régulatrices (Treg), qui ont été l’objet d’une étude récente. Dans cette seconde, nous montrons que dans un modèle animal de maladie d’Alzheimer si on supprime les Treg cela accélère la survenue de la maladie, alors que si on les stimule la progression est ralentie. Les traitements qui stimulent les cellules T régulatrices pourraient donc être intéressants, mais ici aussi il reste à démontrer cela dans d’autres modèles expérimentaux et chez l’homme. »
 
Quelle stratégie est aujourd’hui privilégiée par la communauté scientifique : celle d’un vaccin préventif, celle d’un vaccin capable de stopper l’évolution de la maladie ou celle d’un vaccin atténuant les symptômes ?
P. A. : « Il n’est pas certain que l’immunothérapie d’avenir dans cette maladie soit un vaccin à proprement parler. Les recherches pourraient nous amener à privilégier des approches biothérapeutiques non spécifiques d’un antigène. Quant à la question d’une immunothérapie préventive (ou d’un vaccin), elle présuppose que l’on peut identifier les individus à fort risque ou, à défaut, les patients en phase asymptomatique (c’est déjà possible dans le cas des formes familiales de maladie d’Alzheimer). C’est donc le développement de biomarqueurs précoces qui apparaît comme un prérequis essentiel. »
 
France Alzheimer : Comment expliquer la non concrétisation des études préliminaires chez l’animal et des essais cliniques sur l’homme ?
P. A. : « Je crois que nous, les chercheurs, avons sans doute voulu aller trop vite. Un prérequis indispensable au développement d'immunothérapies est de mieux connaître les liens entre le système immunitaire et le système nerveux dans les conditions pathologiques. Les neurologues ont en particulier conclu de façon simpliste que « les cellules T sont néfastes » alors qu’aucune étude immunologique réelle n’avait été entreprise. Toute l’énergie a alors été mise dans des essais utilisant des anticorps anti-Abeta, perfusés ou induits, qui se sont avérés inefficaces – du moins chez des patients en phase symptomatique.
Aujourd’hui, plusieurs facteurs expliquent ces échecs : des études précliniques chez la souris peu pertinentes car les animaux développent spontanément des signes cliniques (altération de la mémoire spatiale et des capacités d’apprentissage) apparentés à ceux de la maladie d’Alzheimer, sans certains signes pathologiques importants caractéristiques de la maladie humaine telles que les dégénérescences neurofibrillaires et la mort neuronale ; une homogénéité du fond génétique des animaux étudiés alors que l’on sait que la variabilité inter–individuelle influence les réponses immunitaires. C’est un peu comme si on avait fait l’étude sur un seul individu ou sur des frères jumeaux, en négligeant le fait que d’autres individus peuvent répondre au vaccin de façon très différente ; l’absence d’étude portant sur les mécanismes immunologiques « effecteurs » mis en jeu dans les modèles animaux qui aurait pourtant permis de savoir si l’empêchement du déclin cognitif était dû à des anticorps ou à des cellules T activant des cellules microgliales, par exemple. »
 
France Alzheimer : Un vaccin contre la maladie : utopie ou projet réaliste ?
P. A. : « La réponse se situe entre les deux propositions : projet réaliste à moyen ou long terme. Sans qu’on puisse dire aujourd’hui si le plus approprié serait un vaccin thérapeutique (dirigé contre un antigène défini) ou bien une biothérapie non spécifique. Si l’on s’appuie sur des résultats récents, il est plus raisonnable de penser que certaines manipulations du système immunitaire peuvent interférer avec l’évolution de la maladie d’Alzheimer. Mais la conception d’une approche thérapeutique dépend de nombreuses données actuellement manquantes : si c’est un vaccin, contre quoi exactement (quel antigène faut-il cibler) ? Les réponses à cette question viendront d’études expérimentales en cours, dont il est difficile de prévoir la durée. »
 
* Dr Pierre Aucouturier, immunologiste à l’unité Inserm UMRS 938, coordonne l’équipe de recherche « Système immunitaire, neuroinflammation et maladies neurodégénératives »

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