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[Recherche] Implication du récepteur P2X7 dans la maladie d’Alzheimer : les derniers résultats..

Mise à jour le 24 Juin 2013 | La recherche
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De gauche à droite : Dr Cécile Delarasse (Chargée de Recherche INSERM à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière), Dr Elodie Martin (Stagiaire post-doctorante à l’Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière), Amel Rayah (étudiante en thèse à l’université Paris-Sud) et Pr Jean Kanellopoulos (Professeur et Directeur de Recherche à l’université Paris-Sud).

En 2009, l’équipe du Pr Jean Kanellopoulos (IBBMC, Université Paris-Sud à Orsay) a bénéficié d’une des bourses de recherche France Alzheimer. Leur projet de recherche mené en collaboration avec l’équipe du Dr Cécile Delarasse (ICM - INSERM - Hôpital Pitié-Salpêtrière) avait pour ambition de développer un programme visant à évaluer le rôle d’un récepteur appelé P2X7R dans la maladie d’Alzheimer. Quatre ans plus tard, quelles sont les premières conclusions de leurs travaux de recherche et quelles nouvelles perspectives d'étude sont envisagées ?

 Le récepteur P2X7 est impliqué dans la libération de cytokines pro-inflammatoires. Ce processus est aujourd'hui reconnu comme étant délétère dans la maladie d’Alzheimer. Les travaux de recherche menés par l’équipe du Dr Kanellopoulos ont, pour autant, également démontré que la stimulation du récepteur P2X7 activait la voie non-amyloïdogénique, conduisant ainsi à la libération du fragment sAPPalpha (connu pour ses propriétés neuroprotectrices et neurotrophiques).

Forts de ce constat, les chercheurs ont alors émis l’hypothèse d’un double rôle du récepteur P2X7 dans la maladie d’Alzheimer. Le projet soutenu par France Alzheimer fait suite à cette hypothèse. L'objectif étant d'évaluer plus précisément l’implication du récepteur P2X7 dans la maladie d’Alzheimer, en étudiant notamment les voies biochimiques mises en jeu lors de son activation et les conséquences d’un blocage du récepteur.

Réduire la charge amyloïde en bloquant le recépteur P2X7

Le travail du Dr Cécile Delarasse consistait, tout d'abord, à analyser les voies de signalisation provoquant la coupure non-amyloïdogénique de la protéine APP (protéine précurseur du peptide amyloïde) suite à l’activation du récepteur P2X7. Leurs observations inédites ont fait l’objet d’une publication en 2011, dans la revue Journal of Biological Chemistry.

Par la suite, le Dr Darmellah (stagiaire post-doctorante financée par le Neuropôle d’Ile-de-France à l’Université Paris-Sud) et Amel Rayah (étudiante en thèse à l’Université Paris-Sud dans l’équipe du Pr Kanellopoulos) ont analysé plus en détail les voies biochimiques mises en jeu dans la production du fragment sAPPalpha après stimulation du récepteur P2X7. Ces travaux ont également été publiés dans la revue Journal of Biological Chemistry (2012).

Parallèlement, et toujours dans le cadre du projet financé par France Alzheimer, l'équipe du Dr Cécile Delarasse a étudié les conséquences de l’inhibition pharmacologique (c’est-à-dire à l’aide d’un produit chimique) du récepteur. Leur étude a montré que le blocage du récepteur P2X7 diminuait la charge amyloïde ainsi que l’activation de la microglie (soit l’inflammation) chez des souris « alzheimerisées » âgées de 9 mois.

Vers des études génétiques sur l'Homme

Pour valider ces observations in-vivo, les chercheurs ont développé un modèle animal spécifique en croisant des souris n’exprimant pas le récepteur P2X7 (souris P2X7R knock-out) avec des souris transgéniques « alzheimerisées ». Ils pourront ainsi vérifier si l’inhibition du récepteur P2X7 influe sur la pathologie Alzheimer à l’échelle d’un organisme. Ces travaux seront complétés par une évaluation des effets de l’inhibition du récepteur P2X7 sur les déficits cognitifs (fonctions d’apprentissage et de mémorisation en collaboration avec le Dr Benoit Delatour - Paris).

Actuellement, les équipes du Dr Kanellopoulos et du Dr Delarasse poursuivent les travaux in vitro et in vivo qui visent à analyser les mécanismes moléculaires aboutissant à la coupure de la protéine APP suite à l’activation du récepteur P2X7. Leurs résultats seront susceptibles de conduire à des études génétiques chez l’Homme. A long terme, les chercheurs souhaitent moduler l’expression de P2X7 dans les différentes sous-populations de cellules cérébrales. En effet, il est possible que le rôle protecteur ou délétère de l’activation du récepteur P2X7 soit dépendant du type cellulaire.
 

Un modèle in vivo d'analyse du récepteur P2X7
« En collaboration avec l’équipe du Dr Delarasse (Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière), nous avons, grâce au financement France Alzheimer, développé nos études sur les voies biochimiques aboutissant à la coupure protéolytique non-amyloïdogénique du précurseur de la protéine amyloïde (APP) et mis en place un modèle in vivo d’analyse du rôle du récepteur P2X7 dans la maladie d’Alzheimer. De plus, nous avons grâce à ce financement pu produire des souris qui n’exprimeront plus le récepteur P2X7, seulement dans les cellules microgliales ou dans les astrocytes (knock-out conditionnel). » Pr Jean Kanellopoulos, coordonnateur du projet

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