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L’apprentissage se fait aussi par les échecs

Mise à jour le 22 Décembre 2016
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99% : c’est le taux d’échec affiché, ces dernières années, par les essais cliniques sur la maladie d’Alzheimer (et les maladies apparentées). Un taux qui masque pourtant une autre réalité : celle des avancées et des connaissances grâce à ces différents essais.

Pas un bilan sur la recherche thérapeutique contre la maladie d’Alzheimer ne manque de souligner qu’aucune nouvelle molécule n’a atteint la mise sur le marché. En d’autres termes : les constats d’échecs se succèdent. Et si, dans l’opinion publique, le pessimisme peut être de mise, force est de constater qu’il en est tout autrement chez les chercheurs, conscients que l’apprentissage se fait aussi par « les échecs. »
Un apprentissage qu’il est aujourd’hui possible de résumer en quatre points essentiels :

1 -    S’assurer que la molécule testée trouve sa cible

Cette précaution fait suite aux problèmes rencontrés par les chercheurs qui constataient que la molécule candidate n’arrivait pas en quantité assez importante jusqu’au cerveau pour pouvoir obtenir un effet thérapeutique significatif. Pour exemple, dans une étude de phase 3, les chercheurs se sont rendu compte que seuls 0,5 à 1 % du produit devant inhiber la formation des plaques amyloïdes parvenait à l’intérieur du cerveau. Cette quantité étant insuffisante pour espérer atteindre les effets attendus. Pour corriger cet écueil, les biologistes et les chimistes responsables du « design » des molécules doivent maintenant trouver le moyen de permettre aux molécules candidates d’accéder au cerveau. Le projet de recherche centré sur les anticorps de lama et porté par l’équipe du Pr Lafaye (soutenue par France Alzheimer et maladies apparentées) agit en ce sens (Pour en  savoir plus, cliquer ici)

2 -     S’assurer que la molécule candidate n’engage que la cible thérapeutique voulue

Il faut veiller à ce que la molécule candidate n’agisse pas sur des processus pathologiques autres que celui de la maladie d’Alzheimer ou d’une pathologie apparentée. Les chercheurs ont observé que des molécules appelées inhibiteurs de la gamma-secretase, pouvaient aggraver une DMLA chez les patients alors qu’elles permettent de diminuer la production de peptide amyloïde. Il importe donc de renforcer la recherche fondamentale pour enrichir les connaissances sur les intrications des processus pathologiques et mieux sélectionner des cibles thérapeutiques spécifiques de la maladie d’Alzheimer (et des pathologies apparentées).

3 -     Les essais cliniques doivent devenir plus puissants et s’appuyer sur des groupes contrôles robustes

L’interprétation du résultat d’un essai thérapeutique repose sur une analyse statistique. Plus le nombre de patients inclus est important, plus l’analyse statistique permettra de mettre en évidence des variations faibles. Les essais doivent également être mieux contrôlés. Comprenez qu’il faut inclure des patients homogènes pour pouvoir effectuer des comparaisons pertinentes. Au cours d’un essai de phase 2, de fortes variations du déclin cognitif chez les patients du groupe contrôle ont rendu impossible la comparaison avec le groupe traité.  
Sur le plan méthodologique l’enjeu est donc double pour les chercheurs :

  • Prévoir des essais d’ampleur satisfaisante tout en arrivant à recruter le nombre de patients suffisant
  • S’assurer que les groupes de patients inclus soient le plus homogènes possible, ce qui implique le développement d'outils de diagnostic précoce et de pronostics.

4 -    Une intervention thérapeutique plus tôt

Les premières modifications biologiques liées à l’installation de la maladie interviennent 15 à 20 ans avant l’apparition des symptômes. Il est donc possible que les essais thérapeutiques, qui jusqu’ici ont ciblés le peptide amyloïde, aient été initiés trop tardivement. Les patients étant déjà plus ou moins avancés dans la maladie.
Pour les chercheurs, l’objectif est d’améliorer le recrutement des patients à des stades précoces de la maladie. Aux Etats-Unis, les premiers essais thérapeutiques s’adressant à des patients pré-symptomatiques (cas héréditaires familiaux de la maladie d’Alzheimer) ont été lancés. Les résultats devraient apporter des éléments de réponses très importants.
Parallèlement, il est indispensable que des stratégies anti-Tau soient également développées. Les premiers essais en ce sens ont été lancés.

 

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